Caso Clínico #42: Icterícia com Confusão Mental

O caso clínico abaixo é apresentado em partes. O negrito é a descrição do caso, as partes que não estão em negrito são os comentários. Ao final, você encontrará a resolução e os pontos de aprendizagem resumidos.

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Uma mulher de 42 anos, em situação de rua em uma cidade do estado de São Paulo, foi trazida pelo serviço de atendimento móvel de urgência (SAMU) por solicitação da assistente social. A equipe do Consultório na Rua, que a acompanha há 2 anos, notou icterícia durante a avaliação.

Tem o diagnóstico prévio de esquizofrenia, em uso de haloperidol decanoato 50 mg intramuscular a cada 4 semanas. Havia relato de uso de álcool e outras substâncias, principalmente cocaína. Não há registro de internação hospitalar prévia, sorologias, estado vacinal ou outras exposições.

Na avaliação inicial, estava em regular estado geral, ictérica 3+/4+, acianótica e desidratada. Frequência cardíaca de 98 batimentos por minuto, pressão arterial 133/87 mmHg, saturação periférica de oxigênio 98% em ar ambiente e frequência respiratória 24 incursões respiratórias por minuto.

Estava desorientada em tempo e espaço, com fala incoerente e desconexa. Obedecia comandos simples, mas não conseguia relatar a própria história ou executar comandos complexos. Não havia déficits focais aparentes e a força motora era preservada globalmente. Movimentos involuntários não foram observados, incluindo asterixis (flapping). Exame cardiovascular e respiratório sem achados relevantes.

Exame abdominal com dor leve à palpação difusamente, sem sinais localizatórios ou irritação peritoneal. Fígado palpável a 4 centímetros do rebordo costal direito, sem esplenomegalia palpável ou sinais de ascite. A pele não apresentava sinais de circulação colateral, aranhas vasculares, eritema palmar ou outras lesões.

O quadro é de uma paciente com síndrome ictérica e alteração do estado mental, em um contexto de história limitada e várias exposições em potencial. A icterícia costuma ser clinicamente evidente quando os níveis de bilirrubina estão superiores a 3 mg/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333690/).

História e exame físico auxiliam a identificar alguns padrões. Acolia fecal, colúria e prurido sugerem hiperbilirrubinemia conjugada, geralmente por colestase intra-hepática ou obstrução biliar. Já palidez, taquicardia e fadiga podem estar relacionados à hemólise e consequente hiperbilirrubinemia indireta. Contudo, essas síndromes podem ter apresentação incompleta.

Causas graves de icterícia devem ser priorizadas, especialmente diante de uma disfunção orgânica (alteração do estado mental). Nessa lógica, três condições merecem destaque por deteriorarem rápido: hemólise grave, infecção da via biliar e insuficiência hepática aguda (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39823630/):

Dor em hipocôndrio direito, principalmente quando associada a febre e sinais de sepse, remete à colangite aguda. A tríade de Charcot (febre, dor em hipocôndrio direito e icterícia) é clássica, mas tem baixa sensibilidade e não afasta a possibilidade se estiver ausente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28333690/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28213923/). O diagnóstico é mais robusto quando integra dados laboratoriais e de imagem, conforme os critérios de Tóquio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941329/).
Insuficiência hepática aguda ocorre quando há disfunção hepática em período menor que 26 semanas, sem hepatopatia crônica prévia. A definição exige coagulopatia (vista por alargamento do tempo de atividade de protrombina) e encefalopatia hepática. Icterícia é comum (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37052436/).
Hemólise aguda grave gera icterícia e queda abrupta dos níveis de hemoglobina, manifestando-se com palidez evidente, fadiga, taquicardia e, em casos mais graves, sinais de instabilidade hemodinâmica e hipoperfusão.

Exposições que expliquem lesão hepática aguda devem ser ativamente pesquisadas. Medicamentos e substâncias, principalmente paracetamol, anti-inflamatórios não esteroidais, antibióticos, fitoterápicos, álcool e outras drogas, estão associados a lesão hepática (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31314970/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33929376/). Veja mais em "Lesão Hepática Induzida por Drogas (DILI)".

Quando a paciente é uma fonte limitada para a coleta de dados, deve-se construir uma linha cronológica dos achados com fontes colaterais confiáveis, como familiares, equipe assistente e dados de prontuário. Nesse caso, é importante definir com a equipe que a acompanha se a icterícia e a alteração do estado mental são de fato novas. A temperatura deve ser aferida, pois a presença de febre aumenta o peso de causas infecciosas e direciona a investigação inicial.

A história foi revisitada com a equipe do Consultório na Rua. Foi confirmado que, há 1 mês, a paciente não apresentava icterícia e que a alteração do estado mental não correspondia ao padrão prévio. Segundo a equipe, a paciente é lúcida, orientada e possui discurso coerente quando está sob tratamento regular e fora de influência de substâncias.

Não há relato de sangramentos, dispneia ou edema de membros inferiores. Também não havia relato de introdução de novos fármacos. O histórico de uso de álcool e cocaína foi confirmado.

Em um exame físico mais minucioso, não foram encontradas sufusões hemorrágicas conjuntivais, exantema ou linfonodomegalias. No momento da reavaliação, estava com temperatura de 39,1 ºC.

A febre permite classificar o quadro como uma síndrome ictérica febril (tabela 1) com alteração do estado mental. Esse enquadramento é útil, pois desloca as prioridades para condições que pioram rápido e exigem ação imediata.

Condições relacionadas a síndrome ictérica febril.

A ausência de asterixis (flapping) fala contra encefalopatia hepática, mas não exclui essa possibilidade. Esse achado é frequente nas fases iniciais e intermediárias de encefalopatia hepática, mas as alterações mentais e motoras podem evoluir de maneira descompassada. Já a ausência de palidez e taquicardia também tornam menos provável a hipótese de anemia hemolítica grave, mas a confirmação laboratorial é necessária.

Nesse momento, as hipóteses prioritárias que explicam todos os achados são sepse por infecção da via biliar, insuficiência hepática aguda por hepatite viral ou medicamentos/toxinas e leptospirose grave. Leptospirose tem milhares de casos confirmados todos os anos e em todas as regiões, com centenas de óbitos.

Outras infecções podem explicar o quadro, mas são menos prováveis com os dados fornecidos. Os casos de malária no Brasil se concentram na região amazônica, com alguma transmissão residual fora dessa região. Febre amarela tem registrado casos no país, inclusive em São Paulo, mas o contexto de exposição silvestre, estado vacinal e circulação viral na região conta bastante na suspeita. Sepse fora da via biliar pode cursar com hemólise, sendo um exemplo a sepse por Clostridium perfringens, mas essa é uma infecção rara e fulminante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24019300/).

Sugestão de fluxograma para investigação de icterícia.

A diferenciação entre hiperbilirrubinemia direta ou indireta é um passo laboratorial importante. Hiperbilirrubinemia direta está associada à lesão de fígado e vias biliares, enquanto hiperbilirrubinemia indireta está associada à hemólise (aumento da síntese de bilirrubina) ou deficiências de conjugação (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34015787/). A gravidade do quadro impõe que várias investigações sejam feitas em paralelo. Hemograma, transaminases, fosfatase alcalina, gama-glutamiltransferase e ultrassonografia auxiliam a discernir hemólise, obstrução da via biliar e lesão hepatocelular. Albumina e tempo de atividade de protrombina/INR avaliam a função hepática. Hemoculturas devem ser coletadas e, em seguida, o início de antibiótico empírico parece apropriado. A pesquisa de leptospirose também é adequada, com expansão para outros agentes se novos dados epidemiológicos surgirem. A paciente deve permanecer em monitorização em sala de emergência ou UTI, tendo em vista o risco de deterioração.

Os exames laboratoriais mostraram hemoglobina de 11,0 g/dL, hematócrito de 33%, leucócitos de 29.000/mm³ com 12% de bastonetes, sem outros desvios de série, e plaquetas de 189.000/mm³. Proteína C reativa de 189 mg/L (referência < 5).

A avaliação da função renal e eletrólitos evidenciou ureia de 176 mg/dL, creatinina de 4,9 mg/dL, sódio de 132 mEq/L, potássio de 3,5 mEq/L, magnésio de 1,8 mg/dL e cálcio iônico de 1,10 mmol/L. A gasometria venosa mostrou pH de 7,37, pCO₂ de 27 mmHg e bicarbonato de 16 mEq/L.

O perfil hepático demonstrou bilirrubina total de 16,0 mg/dL, com bilirrubina direta de 15,0 mg/dL e indireta de 1,0 mg/dL, aspartato aminotransferase (TGO) de 198 U/L, alanina aminotransferase (TGP) de 222 U/L, fosfatase alcalina de 187 U/L, gama-glutamiltransferase de 87 U/L e albumina de 3,7 g/dL. O coagulograma apresentou INR de 1,1.

A ultrassonografia de abdome total evidenciou hepatomegalia discreta e homogênea, sem dilatação de vias biliares, hidronefrose ou bexigoma. Não foram relatados outros achados relevantes.

Os exames mostram hiperbilirrubinemia direta, resposta inflamatória importante e injúria renal aguda grave, mas sem coagulopatia. O INR de 1,1 com albumina de 3,7 g/dL tornam insuficiência hepática menos provável. A ausência de anemia relevante e hiperbilirrubinemia indireta afasta a hipótese de hemólise (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34015787/).

A hiperbilirrubinemia direta direciona o raciocínio para colestase (micro ou macroscópica) ou disfunção hepatocelular. O próximo passo é descartar alterações macroscópicas que possam obstruir a via biliar com a ultrassonografia. O ultrassom tem um ótimo valor preditivo negativo para excluir dilatação de vias biliares (entorno de 95%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31054739/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8060040/).

Etiologias de lesão hepática relacionadas ao padrão laboratorial de marcadores de lesão.

As lesões hepáticas podem ser classificadas em padrão hepatocelular, colestático ou misto na razão R (tabela 2). Isso determina a topografia histológica acometida e estreita as hipóteses (tabela 3). Lesões de padrão hepatocelular têm predomínio de aminotransferases (AST e ALT), enquanto padrão colestático tem predomínio de enzimas canaliculares (FA e GGT). Para auxiliar na comparação, deve-se utilizar o limite superior da normalidade (LSN) e calcular o número de vezes acima do LSN.

Sem os limites superiores, não é possível calcular a razão R, mas parece existir um predomínio de lesão hepatocelular. O grau de elevação de transaminases auxilia a diferenciar as etiologias. Lesão por medicamentos, álcool ou doenças hepáticas crônicas em geral cursam com aumentos leves (até 5 vezes o LSN), enquanto hepatites virais agudas, lesões hepáticas isquêmicas e lesão hepática induzida por droga cursam com aumentos maiores que 5 vezes o LSN, eventualmente até 15 vezes acima do LSN.

Os resultados combinam bilirrubina direta muito elevada, aminotransferases algo elevadas e ausência de dilatação biliar. Leptospirose ganha força como explicação para o quadro. As formas graves podem cursar com icterícia e disfunção de múltiplos órgãos (nesse caso, renal e neurológica), sendo típica a hiperbilirrubinemia desproporcional à elevação das transaminases. Hepatites virais agudas habitualmente causam transaminases bem mais altas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26041951/).

A possibilidade de infecção com disfunção orgânica deve levantar o diagnóstico operacional de sepse com foco ainda indefinido. A coleta de culturas e início de antibioticoterapia empírica continuam pertinentes até melhor elucidação do quadro. Ceftriaxona é uma opção, porque cobre leptospirose e parte dos patógenos comunitários biliares. A cobertura pode ser revista se surgirem sinais de choque ou sepse grave de origem abdominal.

Fatores de exposição e risco à leptospirose.

Leptospirose é uma forte possibilidade nesse caso. A epidemiologia é uma parte importante da suspeita diagnóstica (tabela 4). A paciente tem vários fatores de risco para leptospirose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40316520/). Análise do sedimento urinário, dosagem de creatinofosfoquinase (CPK) e sorologias para hepatites virais também são apropriadas

Ainda no departamento de emergência, foram coletadas hemoculturas, realizada expansão volêmica e iniciada antibioticoterapia com ceftriaxona. A paciente permaneceu por 12 horas em monitorização, mantendo estabilidade hemodinâmica, com persistência do quadro confusional e da febre. O débito urinário ao longo de 18 horas foi de 1.500 mL, com urina de coloração amarelo-escura.

Novos exames laboratoriais revelaram creatinina de 8,4 mg/dL, ureia de 220 mg/dL, potássio de 3,0 mEq/L, sódio de 128 mg/dL, gasometria venosa com pH de 7,21, pCO₂ de 42 mmHg e bicarbonato de 10 mEq/L. CPK de 482 U/L, bilirrubinas totais de 17,4 mg/dL e mantendo níveis semelhantes de marcadores de lesão hepática.

O exame de urina apresentava densidade 1010, proteína 1+, leucócitos urinários 72.000 por campo e hemácias 25.000 por campo, sem outros achados.

Alguns exames de investigação etiológica estavam disponíveis. Sorologias para HIV, sífilis, dengue, hepatites A, B e C estavam todas não reagentes. Antígeno NS1 para dengue negativo. A tomografia de abdome e pelve com contraste demonstrou discreta hepatomegalia homogênea, sem coleções ou outras alterações parenquimatosas. Veia hepática pérvia, sem sinais de trombose. Radiografia de tórax também sem achados anormais. Função tireoidiana dentro da normalidade e beta-hCG negativo. Exames toxicológicos não estavam disponíveis para coleta. Foram coletadas sorologias IgM e IgG para leptospirose.

A lesão renal está progredindo rapidamente, com acidose metabólica grave. O painel sorológico descartou as hepatites virais mais relevantes para o caso. O beta-HCG negativo afasta gestação e a possibilidade de síndrome HELLP.

Lesão hepática induzida por droga (DILI, sigla em inglês) permanece com possibilidade, mas muito remota. Não existe indício de introdução de novos medicamentos, o padrão é de uma doença sistêmica e o diagnóstico de DILI é, em geral, de exclusão. A biópsia é restrita a casos de difícil incerteza diagnóstica, evolução arrastada ou curso atípico. Veja mais em "Lesão Hepática Induzida por Drogas (DILI)".

Leptospirose é a principal hipótese. Epidemiologicamente, essa explicação faz sentido, pois a doença se associa a saneamento precário, alta infestação de roedores e contextos de vulnerabilidade social. A transmissão ocorre por contato direto ou indireto com a urina de animais infectados, especialmente ratos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26379143/). A doença é sensível a eventos climáticos, mostrando aumento na incidência até a segunda semana após uma precipitação de chuva além do esperado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35404948/).

A evolução da disfunção renal da paciente é compatível com leptospirose. O curso da injúria renal é rápido nesses casos, com mais da metade dos pacientes ictéricos evoluindo para necessidade de terapia renal substitutiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29116996/). Hipocalemia, hiponatremia e alterações do sedimento urinário são frequentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15388818/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32178560/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15819866/). A paciente manteve um débito urinário razoável, o que é outra característica da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2362627/). Uma porcentagem evolui com doença renal crônica após um episódio de leptospirose grave (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40111731/).

A leptospirose pode ser dividida em duas formas clínicas:

Anictérica: forma menos grave da doença, representando 90% dos pacientes sintomáticos. Possui uma fase aguda de bacteremia febril, com início abrupto de febre, cefaleia, calafrios, eritema conjuntival ou hemorragias subconjuntivais (figura 1) e mialgias (tipicamente em panturrilhas e lombar). Uma minoria evolui com fenômenos imunológicos após semanas a meses, caracterizada por meningite asséptica e uveíte.
Ictérica: também conhecida como doença de Weil, forma grave da doença. Tipicamente apresenta-se com lesão hepática, mas com hiperbilirrubinemia desproporcional ao grau de elevação de transaminases. Outras disfunções orgânicas são comuns, sendo o acometimento renal e pulmonar os mais característicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40316520/).

A injúria renal aguda grave, com acidose significativa e alteração do nível de consciência, demanda algumas condutas. A paciente deve ser internada em leito de terapia intensiva e a nefrologia deve ser convocada para discutir a necessidade de terapia renal substitutiva. É prudente manter a cobertura com ceftriaxona e notificar o caso suspeito. É necessário manter a vigilância para complicações pulmonares, mesmo com a radiografia inicial normal.

Veja o desfecho do caso

No 5º dia de internação, a paciente começou a melhorar do quadro de icterícia, com níveis de bilirrubinas totais de 11 mg/dL. Mantinha estabilidade hemodinâmica e respiratória e realizava hemodiálise conforme necessidade clínica. Como complementação da investigação etiológica, foram solicitados anticorpo anti-LKM, anticorpo antimúsculo liso e ceruloplasmina, todos sem alterações.

No 7º dia de internação, a paciente obteve alta para enfermaria, em melhora da icterícia e do quadro confusional, desta vez com discurso coerente e colaborativo. O resultado de sorologia IgM para Leptospira foi positivo e a titulação de microaglutinação foi de 1:100. As hemoculturas coletadas na admissão resultaram negativas.

Após 21 dias de internação, a paciente evoluiu com melhora da função renal, sendo retirado o cateter de diálise no 24º dia de internação. Ao longo da internação, houve remissão total da hiperbilirrubinemia e melhora dos marcadores de lesão hepática. Os níveis de microaglutinação para o mesmo agente após 14 dias da primeira coleta foram de 1:800, confirmando o diagnóstico de leptospirose.

A resolução do caso confirmou a suspeita: leptospirose grave na forma ictérica com disfunção renal. A suspeita e o tratamento empírico são importantes, porque a confirmação costuma ocorrer depois. O caso mostra que, diante de uma síndrome ictérica febril, especialmente com injúria renal aguda hipocalêmica, leptospirose é uma forte hipótese diagnóstica.

No Brasil, o diagnóstico laboratorial da leptospirose é guiado pela fase da doença. Na primeira semana, os métodos de pesquisa direta, especialmente o teste de reação em cadeia de polimerase (PCR, sigla em inglês), são de escolha. Após a primeira semana, exames sorológicos são empregados, como o ensaio imunoenzimático (ELISA-IgM) ou microaglutinação (MAT). Esses exames podem estar disponíveis no Laboratório Central de Saúde Pública (LACEN) da região.

Pelo Ministério da Saúde, existem três maneiras sorológicas de confirmar o diagnóstico de leptospirose, todas partindo de um ELISA-IgM positivo colhido após o sétimo dia de doença (tabela 5):

Primeira amostra do MAT não reagente e segunda amostra do MAT com título maior ou igual a 200.
Primeira amostra do MAT reagente e segunda amostra da MAT com aumento de 4 vezes na titulação.
Primeira amostra do MAT com titulação maior ou igual a 800.

Critérios laboratoriais de confirmação da leptospirose.

A segunda amostra do MAT deve ser colhida entre 14 e 60 dias do início dos sintomas.

O tratamento com antibióticos é recomendado na fase aguda da doença (tabela 6). Casos leves sem disfunções orgânicas podem ser tratados ambulatorialmente com doxiciclina ou azitromicina. Formas ictéricas ou com outras disfunções orgânicas necessitam de internação hospitalar e tratamento com antibioticoterapia intravenosa, tipicamente cefalosporinas de 3ª geração (como ceftriaxona). Apesar de recomendado, o benefício do antibiótico ainda é incerto. Uma revisão sistemática publicada em 2025 com 9 estudos comparando vários antibióticos contra placebo não encontrou impacto em desfechos como mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38483092/).

Na forma grave, o tratamento é em grande parte de suporte intensivo. Há alto risco de evolução para necessidade de suporte orgânico, como ventilação mecânica, terapia renal substitutiva e até oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO).

O momento ideal da terapia renal substitutiva na leptospirose é debatido. Um estudo observacional brasileiro e revisões associaram hemodiálise precoce e diária a melhor prognóstico em formas graves, especialmente com oligúria e acometimento pulmonar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21541455/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17699490/). Essa lógica aparece no manual do Ministério da Saúde (https://www.gov.br/saude/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/svsa/vigilancia/guia-de-vigilancia-em-saude-volume-3-6a-edicao/, https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/saude-de-a-a-z/l/leptospirose/publicacoes/leptospirose-diagnostico-e-manejo-clinico-2014.pdf). Por outro lado, um estudo de 2025 com emulação de ensaio-alvo (target trial emulation), em pacientes com leptospirose e lesão renal aguda estágio 3 sem indicação imediata de diálise, não encontrou benefício de uma estratégia rotineira de início em até 48 horas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40369328/). Uma estratégia australiana de cuidado intensivo envolvendo várias medidas, como manejo conservador de fluidos, ventilação protetora e indicações tradicionais de terapia renal substitutiva, se associou a baixa mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31790405/).

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Alguns pontos de aprendizagem sobre o caso que você não pode esquecer:

Causas graves de icterícia devem ser priorizadas em pacientes com disfunção orgânica. Três condições merecem destaque por deteriorarem rápido: hemólise grave, infecção da via biliar e insuficiência hepática aguda.
Hiperbilirrubinemia direta está associada à lesão de fígado e vias biliares, enquanto hiperbilirrubinemia indireta está associada à hemólise (aumento da síntese de bilirrubina) ou deficiências de conjugação (fluxograma 1).
Síndromes ictéricas febris têm um diagnóstico diferencial próprio (tabela 1). Esse enquadramento é útil, pois desloca as prioridades para condições que pioram rápido e exigem ação imediata.
Síndrome ictérica febril com hiperbilirrubinemia muito marcante, em níveis desproporcionais para elevação de transaminases, sugere leptospirose, especialmente se associada a disfunção renal. O contexto epidemiológico reforça a suspeita (tabela 4).
O curso da injúria renal na leptospirose é rápido, com mais da metade dos pacientes ictéricos evoluindo para necessidade de terapia renal substitutiva. Hipocalemia, ausência de oligúria e alterações do sedimento urinário são comuns.
O diagnóstico de leptospirose antes do sétimo dia de doença envolve o teste de PCR no sangue. Após o sétimo dia, métodos sorológicos como ELISA-IgM e MAT são utilizados, com repetição do teste para avaliar elevação da titulação.