Artrite Reumatoide

A artrite reumatoide deve ser considerada uma doença sistêmica, com manifestações extra-articulares (MEA) e risco de complicações ou comorbidades (tabela 2). Cerca de 40% dos pacientes com AR apresentam MEA e possuem risco 3 vezes maior de mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33346115/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11824973/). 

O surgimento é mais comum nos primeiros 5 anos após o diagnóstico de AR e os principais fatores de risco para desenvolvimento de MEA são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38705755/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37691141/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33346115/):

• Positividade do fator reumatoide.
• Tabagismo ativo.
• Sexo masculino, doença articular grave e marcadores inflamatórios elevados.

As manifestações mais comuns são cutâneas, oftalmológicas, hematológicas e cardiovasculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38240831/). As doenças cardiovasculares são a principal causa de morte em pacientes com AR, com risco 1,5 a 2,5 vezes maior de infarto do miocárdio (IAM) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33609792/). Doença pulmonar intersticial associada a AR (DPI-AR) é uma MEA de alta mortalidade com cerca de 39% dos pacientes evoluindo a óbito em 5 anos após diagnóstico da intersticiopatia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28611082/).

Cutânea e oftalmológica

Os nódulos reumatoides são as MEAs mais frequentes, ocorrem em 10 a 30% dos pacientes com AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38705755/) (figura 3). São nódulos subcutâneos firmes e indolores, mais frequentes em áreas de maior pressão como cotovelos e dedos. São geralmente benignos e estão mais associados a pacientes com autoanticorpos positivos e tabagismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39556634/).

Os nódulos reumatoides não são lesões exclusivamente cutâneas. Quando ocorrem no parênquima pulmonar, por exemplo, assemelham-se a lesões cavitadas e podem complicar-se com infecções, hemoptise ou pneumotórax (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38240831/).

Outras manifestações cutâneas incluem vasculite reumatoide, dermatite intersticial granulomatosa e fenômeno de Raynaud (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39489658/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27886444/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8761187/).  

O acometimento ocular varia entre episclerite (mais comum), esclerite (mais associada à vasculite reumatoide) e ceratite ulcerativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39489658/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068884/). A xeroftalmia pode ocorrer em indivíduos com AR e possui bom prognóstico, mas afeta a qualidade de vida. A AR é uma das doenças mais associadas à síndrome de Sjögren secundária, presente em 19,5% desses casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28927315/). 

Pulmonar e pleural

Uma manifestação potencialmente grave da AR pulmonar é a doença intersticial (DPI-AR). Entre os padrões de doença intersticial, a pneumonia intersticial usual é mais frequentemente associada à AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20884744/). A incidência de DPI-AR chega a 15% em até 20 anos de seguimento da doença, com mediana de sobrevida de apenas 2,6 anos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34995017/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24590021/). A American Thoracic Society sugere que pacientes com AR sejam rastreados para doença intersticial pulmonar com tomografia de tórax (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40387336/). Veja mais em "Doenças do Interstício Pulmonar: Abordagem Inicial e Novas Classificações de 2025".

O acometimento pleural pode ser oligossintomático e está presente em cerca de 1% dos casos de AR ao ano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16765714/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7178857/). O derrame pleural associado à AR pode se assemelhar a um empiema, com alta celularidade neutrofílica nas primeiras duas semanas, e linfocítica após esse período. Outras características incluem pH e glicose baixos e LDH alto (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17294192/). Veja mais em "Derrame Pleural: Como Investigar".

A síndrome de Caplan compreende a ocorrência simultânea de AR e pneumoconiose. É uma condição rara, descrita inicialmente em indivíduos com exposição a partículas de carvão ou sílica. A apresentação mais típica é com nódulos pulmonares, que podem cavitar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13038735/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37355292/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20493416/).

Hematológica

A AR pode estar associada a alterações típicas de doenças inflamatórias crônicas como a anemia e trombocitose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15050886/). 

A síndrome de Felty inclui o conjunto de artrite, neutropenia e esplenomegalia. É uma manifestação potencialmente grave da AR, dado o aumento do risco de infecções e associação com malignidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25614773/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15454123/).

Indivíduos com AR possuem maior risco de desenvolver malignidades, especialmente linfomas. A amiloidose AA é uma complicação possível da AR, especialmente em quadros de longa duração e com controle inadequado. Atualmente, houve redução da prevalência dessa associação, dado o melhor controle da AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40516176/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41864492/). Veja mais em "Amiloidose: Manifestações Clínicas e Diagnóstico".

Outras

Indivíduos com AR possuem maior risco de eventos cardiovasculares e desenvolvimento de insuficiência cardíaca (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36424025/). A doença cardiovascular da AR está mais associada à atividade da doença do que aos fatores de risco tradicionais e o tratamento com agentes biológicos reduz o risco cardiovascular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/).

A AR está associada a um maior risco de fratura e de desenvolvimento de osteoporose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546507/). A característica inflamatória da doença e o uso de corticoesteroides são possíveis explicações para a redução de massa óssea.

Vasculite reumatoide é uma complicação incomum, mas pode ocorrer em artérias de pequeno e médio calibre, com complicações como úlceras de membros inferiores, lesões digitais e neuropatia periférica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/). Está associada a casos graves de AR e sua incidência tem diminuído com o melhor controle de atividade da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39489658/). 

Fator reumatoide e anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico

Os principais autoanticorpos associados à AR são o fator reumatoide (FR) e o anticorpo antipeptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP).

O FR é um autoanticorpo (geralmente da classe IgM, mas também IgG ou IgA) contra imunoglobulinas da classe IgG (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2439101/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22150039/). Está presente em cerca de 68% dos casos de AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17548411/). Seu principal limitante é a baixa especificidade. A produção de FR pode ocorrer em outras condições, como Hepatite C e crioglobulinemia, e cerca de 25% dos indivíduos saudáveis acima de 85 anos possuem o teste positivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36689970/) (tabela 3).

[tabela id=1907 index=5] 

Por outro lado, a especificidade do anti-CCP é > 90% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16606649/). Sua positividade também está relacionada a diagnósticos diferenciais que podem se apresentar com artralgia. Cerca de 20 a 30% dos pacientes com Sjögren primária apresentam anti-CCP positivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22205381/). Lúpus, artrite juvenil e artrite psoriásica também podem positivar anti-CCP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36780677/). Dentre causas infecciosas, a tuberculose e hepatite B e C também são causas de testes positivos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23344687/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21789619/).

Indivíduos com AR soropositiva tendem a ter doença mais grave, com maiores índices de atividade, deformidade articular, manifestações extra-articulares e mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26307354/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18412312/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28743354/). 

Os autoanticorpos podem estar presentes anos antes de qualquer sintoma associado à AR (AR pré-clínica) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14872479/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22956589/). Em um estudo sueco, cerca de 29% dos indivíduos com anti-CCP positivo possuíam AR diagnosticada e somente 8% desenvolveram AR em até 3 anos de seguimento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27125521/). Títulos maiores que 3 vezes o limite da normalidade possuem maior valor preditivo para o diagnóstico no futuro. Até o momento, apesar de ser um fator de risco para a doença, não há recomendação para manejo específico de AR na fase pré-clínica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). 

Outros autoantígenos e autoanticorpos, como os anticorpos anti-proteínas carbamiladas (anti-CarP), estão em estudo para auxiliar no reconhecimento precoce da AR e garantir tratamento adequado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22664776/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20722031/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40982032/). A triplo positividade (anti-CarP, FR e anti-CCP) está associada a especificidade de 98 a 100% para o diagnóstico de AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29781231/).

Provas inflamatórias

O uso de provas inflamatórias ou proteínas de fase aguda (como o VHS ou PCR) possui valor limitado na avaliação do paciente com AR. Mais de 40% dos pacientes com AR possuem VHS e PCR normais na apresentação inicial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25365085/). Mesmo pacientes com atividade da doença podem apresentar provas inflamatórias sem alterações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24485007/)

Apesar da imprecisão com a clínica, o uso desses marcadores possui correlação prognóstica. Valores de PCR aumentados ao longo do tempo estão associados a lesões articulares erosivas mais graves em estudos de imagem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952476/). Marcadores de fase aguda persistentemente elevados e positividade de autoanticorpos são consistentemente preditivos de maiores lesões radiográficas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26961746/).

Valores de PCR e VHS podem ser utilizados nos escores de avaliação de atividade e remissão da doença. No entanto, novas terapias direcionadas para a inibição dos receptores de interleucinas 6 (como o tocilizumabe) podem suprimir o PCR de forma desproporcional à melhora clínica e a interpretação dos testes deve ser feita com cautela nesses casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32371387/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/).

Imagem

As deformidades articulares podem ser analisadas com radiografia simples. As alterações características da AR incluem redução do espaço articular e erosão óssea (figura 4). Manifestações tardias, como anquilose, também podem ser observadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/). 

Outros exames de imagem, como o ultrassom articular (USG) e a ressonância magnética (RM), podem detectar alterações precoces, como sinovite. Os critérios diagnósticos do American College of Rheumatology (ACR) e a European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) de 2010 corroboram o uso do USG ou RM para a avaliação do envolvimento articular da AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/). No entanto, os achados devem ser interpretados em contexto clínico adequado, pois podem ocorrer em outras patologias ou mesmo em indivíduos saudáveis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26613767/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25425364/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15077291/). 

O USG é superior ao exame físico para avaliação de sinovite precoce de punhos e articulações de metatarsofalangeanas (MTF) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23298444/). Em um estudo dinarmaquês, o uso do USG de mãos e pés na primeira consulta reduziu o tempo médio até o diagnóstico de AR de 31 para 12 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34424334/).

Um consenso francês recomenda que o uso sistemático do USG para diagnóstico deve incluir no mínimo as articulações MCF bilaterais, punhos e MTF bilaterais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33892194/).

Líquido Sinovial

A análise do líquido sinovial não é recomendada como rotina na suspeita de AR. Pode ser considerada quando existe possibilidade de artropatia por cristais ou artrite séptica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/). Outra indicação possível é no contexto de piora de sintomas em pacientes com AR previamente remitida ou em baixa atividade de doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23731929/). Veja abaixo em 'Seguimento e tratamento de flares'.

Quando realizada, a artrocentese típica de AR demonstra líquido inflamatório, com celularidade entre 2.000 e 10.000 células/mm3 e > 25% de polimorfonucleares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37429800/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39250809/). 

A suspeita de AR pode surgir a partir de um quadro de poliartralgia ou poliartrite. Muitas condições podem ter apresentação semelhante, como osteoartrite, artrites reativas, espondiloartropatias soronegativas, artrites infecciosas e lúpus eritematoso sistêmico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156434/).

O detalhamento de cinco características pode auxiliar a estreitar o diagnóstico (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14524403/): 

• Cronologia da doença
• Presença de sinais inflamatórios
• Padrão de distribuição
• Presença de manifestações extra-articulares
• Dados demográficos do paciente

[tabela id=1903 index=1]

Para todo paciente com suspeita de AR devem ser solicitados autoanticorpos (FR e anti-CCP) e exames de imagem articular como radiografia de mãos e pés (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/). O USG articular e a RM podem demonstrar alterações características da AR que reforçam o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41562904/). 

Até o momento, não existe um método padrão-ouro para diagnosticar AR. Em 2010, o American College of Rheumatology (ACR) e a European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) propuseram novos critérios classificatórios para AR (tabela 4). O objetivo dos critérios classificatórios é homogeneizar o grupo de indivíduos, especialmente em cenários de pesquisa clínica. Na prática clínica, os critérios classificatórios podem ser utilizados como ferramenta auxiliar no diagnóstico da AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20699241/). 

Cerca de 40% dos pacientes que preenchem os critérios ACR/EULAR possuem outro diagnóstico que não AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39556634/). Uma coorte francesa evidenciou que a concordância entre o diagnóstico inicial e final de AR após 10 anos é baixa, o que sugere que artrites recentes (início do quadro < 1 ano) devem ter um seguimento próximo para elucidação da etiologia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19833742/). 

Os erros diagnósticos mais comuns são na AR soronegativa (ausência de FR e anti-CCP). Uma avaliação observacional finlandesa fez um seguimento de 10 anos em pacientes inicialmente classificados com AR soronegativa. Apenas 3% foram classificados como AR verdadeira (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29998832/). Os três mimetizadores mais comuns foram a polimialgia reumática, artrite psoriásica e osteoartrite. Outras coortes evidenciaram que espondiloartrites e artrites por depósito de pirofosfato de cálcio também podem simular o quadro inicial de AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38251565/).

Pacientes com AR soronegativa devem ser acompanhados com frequência, especialmente buscando outra etiologia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33175968/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39489658/). 

Após estabelecido o diagnóstico de AR, deve-se quantificar a atividade da doença e iniciar tratamento com objetivo de atingir remissão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). 

Atividade de doença

A avaliação de atividade deve ser baseada em um conjunto de variáveis como acometimento articular, percepção de saúde e alterações laboratoriais. Para isso, foram desenvolvidos escores como SDAI, CDAI e DAS28 PCR e DAS28 VHS (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12595618/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17678828/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15987481/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22242205/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2256738/). Dentre eles, os escores SDAI e CDAI são os mais recomendados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25969430/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31709779/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36174077/). 

Durante o período de atividade da doença, o seguimento deve ser realizado a cada 1 a 3 meses, com o uso dos escores em cada consulta (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/). Em um estudo multicêntrico brasileiro, o escore CDAI foi considerado como o mais prático de ser utilizado, por não depender de exames adicionais, como proteínas de fase aguda (velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36174077/).

Escores baseados em provas inflamatórias, como o PCR ou VHS, devem ser interpretados com cautela. Durante o uso de terapia medicamentosa, esses exames podem estar dentro da normalidade, mesmo com doença em atividade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31427763/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27111089/). Por esse motivo, a EULAR não recomenda o uso do DAS28, uma ferramenta que usa as provas inflamatórias para cálculo, como parâmetro para monitorar atividade de doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). 

Remissão

Atingir remissão da AR está associada a melhores desfechos clínicos, funcionais e estruturais, mesmo quando comparados àqueles que mantêm baixa atividade de doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24555808/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20699241/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8633829/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12528102/). Assim, as recomendações atuais de tratamento são de “treat-to-target”, almejando pronta remissão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30657071/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). Caso o paciente não apresente melhora de pelo menos 50% dos escores em 3 meses, a terapia deve ser ajustada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30285183/).

Em 2022, o ACR e a EULAR elaboraram um documento sobre remissão de AR. Duas situações são definidoras de remissão e ambas podem ser utilizadas na prática clínica (tabela 5) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36280238/):

• Crtitérios Boolean: envolve o número de articulações dolorosas e edemaciadas, prova de atividade inflamatória e avaliação global do paciente.
• Critérios baseados em escores: CDAI ≤ 2,8 ou SDAI ≤ 3,3.

Em alguns pacientes, com longo histórico de doença ou AR de difícil tratamento, a baixa atividade de doença pode ser um alvo alternativo à remissão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/). Veja abaixo em 'Terapia na AR refratária e AR de difícil tratamento'.

A remissão sustentada é definida como como remissão mantida por pelo menos 6 meses a 1 ano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38240831/). Somente após a remissão sustentada, pode-se considerar a redução gradual dos medicamentos modificadores da doença.

Existem muitas opções farmacológicas para o tratamento da AR. Os medicamentos que controlam a doença são conhecidos como medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD, na sigla em inglês) e podem ser classificados entre sintéticos convencionais, biológicos e sintéticos alvo-específicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/) (tabela 6). 

DMARD sintéticos convencionais incluem: metotrexato, leflunomida, sulfassalazina e hidroxicloroquina. 

Os DMARD biológicos são separados conforme mecanismo de ação

• Inibidores TNF: adalimumabe, certolizumabe, etanercept, golimumabe e infliximabe
• Inibidores da IL-6: tocilizumabe, sarilumabe
• Inibidor da IL-1: anakinra
• Anti CD-20: rituximabe
• Inibidor de ativação de células T: abatacepte

Os DMARD sintéticos alvo-específicos são moléculas inibidoras da JAK. Exemplos são o tofacitinibe, baricitinibe e upadacitinibe. 

Anti-inflamatórios não esteroidais e corticoides são utilizados para controle sintomático da AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156434/). Corticoides podem reduzir a progressão articular radiográfica, mas não são incluídos entre medicamentos modificadores de doença pelo perfil de eventos adversos desfavorável (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7791815/). 

Apesar de comum na prática, o uso de corticoides por períodos longos (> 6 meses) está associado com riscos cumulativos de fraturas osteoporóticas, infecções graves, diabetes e mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936369/). Quando clinicamente indicado, doses baixas de corticoides (< 5 mg/dia) apresentam melhora sintomática e melhor perfil de segurança (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41936369/).

O tratamento com DMARD deve ser iniciado no momento do diagnóstico da AR. A recomendação de metotrexato como primeira linha para tratamento de AR é relativamente consensual, presente nas diretrizes EULAR, ACR e da Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) / Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT)(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101387/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30657071/). Em pacientes com baixa atividade de doença, o ACR sugere hidroxicloroquina ou sulfassalazina como primeira opção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101387/). A definição de baixa atividade de doença não é consensual, mas leva em consideração baixos escores de atividade (CDAI e SDAI próximos a valores de remissão), poucas articulações acometidas e uma percepção de saúde estável pelo paciente. 

Tratamento com metotrexato deve ser iniciado com 15 mg/semana, com dose máxima de 25 mg/semana. Caso iniciado doses menores de 15 mg, deve ser ritulado para esse allvo nas primeiras 6 semanas. Para tratamento da AR, o metotrexato possui posologia de apenas uma dose por semana, com maior risco de toxicidade em doses fracionadas pela semana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42007941/). A suplementação de ácido fólico é realizada para redução de toxicidade. Uma sugestão de prescrição do ácido fólico é de 5 mg, 1 vez por semana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101387/).

Metotrexato é contraindicado em disfunção renal grave (taxa de filtração glomerular estimada < 30 mL/min), gestação e amamentação. Nesses casos, leflunomida ou sulfassalazina devem ser consideradas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). Pacientes do sexo feminino no período de menacme devem ser orientadas sobre métodos anticoncepcionais efetivos, já que o medicamento é considerado teratogênico. 

A superioridade do metotrexato em relação aos demais DMARD convencionais é explicada pela efetividade em controle de doença. Aproximadamente 25 a 40% dos pacientes apresentam remissão com uso do MTX em monoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36780677/). Além disso, é um medicamento de uso clínico muito conhecido. Seu perfil de segurança e de eventos adversos é bem descrito em literatura, incluindo protocolos estabelecidos para reduzir toxicidade, como o uso associado a ácido fólico. Veja mais em "Metotrexato para Doenças Auto-Imunes". 

Um estudo comparou upadacitinibe (um inibidor de JAK) ao metotrexato e sugeriu maior efetividade do DMARD alvo-específico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32638504/). Porém, há preocupação com o perfil de eventos adversos associados ao medicamento, em especial quanto ao aumento de risco cardiovascular (https://research.manchester.ac.uk/en/publications/risk-of-major-adverse-cardiovascular-events-with-tofacitinib-vs-t/, https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/initial-safety-trial-results-find-increased-risk-serious-heart-related-problems-and-cancer-arthritis/, https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-co-primary-endpoint-results-post-marketing/). Assim, não há recomendação para uso como primeira linha do tratamento da AR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/).  

Ao início do tratamento, corticoides podem ser usados para atingir controle sintomático (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30657071/). A recomendação brasileira é pelo uso da menor dose possível (idealmente < 10 mg/dia de prednisona), por um período inferior a 3 meses, programando redução de dose (https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/consultas/relatorios/2020/relatrio_artrite_reumatoide_cp_21_2020.pdf, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30657071/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41620379/). O ACR recomenda, de forma preferencial, o início do tratamento com DMARD convencional isoladamente, evitando o uso de corticoide sempre que possível (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/). 

A resposta à terapia inicial deve ser avaliada em 3 a 6 meses (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26420577/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). A ausência de controle de doença nesse intervalo deve levantar as hipóteses de: 

• Diagnóstico alternativo
• Má adesão ou não otimização da terapia atual
• Refratariedade à terapia. 

Uma vez confirmada a refratariedade, está indicada terapia adicional. A recomendação atual é manter o DMARD convencional (idealmente metotrexato) e associar um segundo DMARD. As diretrizes sugerem as seguintes possibilidades para o segundo DMARD (fluxograma 2): 

• EULAR 2025: a preferência é pela associação a um DMARD biológico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/)
• ACR 2021: associação de DMARD biológico ou sintético alvo-específico. Essa opção é preferida em relação à terapia tripla (metotrexato + sulfassalazina + hidroxicloroquina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/).  
• SBR/PCDT: associação de DMARD convencional (por exemplo, metotrexato + leflunomida) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30657071/). O PCDT admite tentativa de troca de DMARD convencional. 

Até o momento, as evidências de comparação entre os esquemas são consideradas insuficientes para uma recomendação consensual. A escolha, portanto, deve ser baseada em disponibilidade, custo e preferência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/). A eficácia da terapia tripla (metotrexato + sulfassalazina + hidroxicloroquina), por exemplo, foi considerada não inferior ao esquema de metotrexato + etanercept (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23755969/). Uma análise de custo-efetividade desses esquemas favoreceu a terapia tripla (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28554192/). 

Em contrapartida, a associação de um DMARD biológico (recomendada pela EULAR), é embasada em evidências de resposta insuficiente com DMARD convencional após falha com metotrexato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17293364/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22464340/).

As infecções são eventos adversos potencialmente comuns e preveníveis em pacientes em uso de DMARD biológicos. Antes do início de tratamento com DMARD biológico, recomenda-se rastreio de tuberculose. Veja mais em "Tuberculose Latente". 

Outras infecções crônicas como hepatite B, C e HIV também devem ser pesquisadas antes da terapia. Durante o uso de DMARD biológicos, são contraindicadas vacinas de microrganismos vivos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413630/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27156434/). 

Na ausência de remissão com o segundo esquema terapêutico, deve-se considerar nova troca. Pacientes que estavam em uso de DMARD biológico podem tentar um segundo biológico de classe diferente (por exemplo, troca de anti-TNF para inibidor de IL-6) ou trocar para um DMARD sintético alvo-específico. Novamente, o DMARD convencional deve ser mantido em associação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). 

A EULAR considera AR de difícil tratamento quando três condições estão presentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33004335/): 

• Histórico de falha terapêutica: falha ou contraindicação a DMARD convencional e falha a dois DMARD (biológicos ou sintéticos); 
• Doença em atividade ou sintomática: presença de atividade de doença; sinais ou sintomas de atividade; incapacidade de redução de dose de corticoide (uso de ≥ 7,5 mg/dia de prednisona); progressão radiográfica; impacto em qualidade de vida. 
• Percepção clínica de dificuldade de tratamento: descrita pelo médico ou paciente. 
   

Remissão sustentada é considerada quando o paciente atinge os critérios de remissão, na ausência de uso de corticoides, por 6 meses. Nessa situação, o DMARD deve ser mantido, idealmente na mesma dose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101376/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/). 

A redução de dose (ou aumento do intervalo de dose) é uma estratégia alternativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23332236/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30194275/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30657071/). Nesse caso, o acompanhamento deve ser intensificado, pois escapes de atividade de doença (flares) podem ocorrer (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33944875/). Escapes associados à mudança da dose do DMARD podem ser manejados com retorno da dose habitual do DMARD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41763966/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24288014/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30194275/). 

Escapes fora desse contexto devem ser avaliados com atenção, com pesquisa de causas secundárias e diagnósticos diferenciais. Na sua ausência, uma possibilidade para o manejo é intensificar o tratamento sintomático. Corticoide em baixa dose (prednisona < 10 mg/dia) por um período inferior a 3 meses é uma alternativa, ainda que não consensual (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41826212/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34101387/)