Apixabana vs rivaroxabana no TEV: estudo COBRRA

Qual anticoagulante escolher para o tratamento do tromboembolismo venoso é uma dúvida frequente na prática clínica. O estudo COBRRA comparou apixabana e rivaroxabana quanto ao risco de sangramento clinicamente relevante [1]. Esse tópico destaca os principais achados desse ensaio clínico, publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) em março de 2026.

Qual DOAC escolher?

A anticoagulação é a base do tratamento do tromboembolismo venoso (TEV) e do tromboembolismo pulmonar (TEP) [2,3]. Sua principal limitação é o risco de sangramento maior, que ocorre em 1 a 4% dos pacientes por ano [4,5]. Esse risco é maior em pacientes com episódio prévio de sangramento, idosos (≥ 65 anos), pessoas com fragilidade, etilistas ou com pontuação elevada no escore HAS-Bled [6]. Veja mais em "Sangramento em Uso de Anticoagulantes Orais e Quando Retornar a Anticoagulação".

Os anticoagulantes orais diretos (DOACs) são os fármacos de escolha na maioria dos casos de TEV segundo as principais diretrizes mundiais, com alto grau de recomendação [3,7-10]. Diversas meta-análises sugerem que os DOACs, comparados à varfarina, apresentam eficácia igual ou superior, com menor risco de sangramento e de mortalidade [11-13]. Além disso, a facilidade de administração, sem necessidade de controle laboratorial, pode melhorar a qualidade de vida dos pacientes [14].

Contudo, os DOACs não devem ser indicados em todos os casos. Em populações específicas, como pacientes com síndrome antifosfolípide, a varfarina permanece como tratamento padrão. [15-17]. Na cirrose Child Pugh C, o uso de DOACs deve ser evitado [3,18]. Além disso, alguns estudos sugerem segurança da apixabana, mas não da rivaroxabana, para pacientes com taxa de filtração glomerular < 30 mL/min [19-22]. Veja mais em "Anticoagulantes Orais Diretos (DOACs): Bulário".

Até o momento, as principais diretrizes sobre tromboembolismo venoso não estabelecem superioridade de um DOAC em relação aos demais. [23-26]. No entanto, diversos estudos observacionais sugerem menor risco de sangramento com apixabana em comparação à rivaroxabana [27-31]. O estudo COBRRA publicado em 2026, é um dos primeiros ensaios clínicos randomizados a comparar DOACs.

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O Estudo COBRRA

O estudo COBRRA é um ensaio clínico randomizado que avaliou se a apixabana tem menor risco de sangramento do que a rivaroxabana em TEV.

Foram incluídos pacientes com trombose venosa profunda (TVP) aguda proximal dos membros inferiores e/ou tromboembolismo pulmonar (TEP) segmentar ou lobar sintomáticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41812192/). Foram excluídos pacientes com contraindicação a essas medicações, como doença renal ou hepática avançada, câncer ativo ou outras indicações de anticoagulação a longo prazo, como a fibrilação atrial. O COBRRA-AF, um novo ensaio clínico randomizado, apenas em pacientes com fibrilação atrial, está em elaboração, com previsão de término para o fim de 2027 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04642430/).

Os pacientes foram randomizados para dois grupos e seguidos por três meses:

Apixabana 10 mg, 2 vezes ao dia por 1 semana, seguida de 5 mg, 2 vezes ao dia.
Rivaroxabana 15 mg, 2 vezes ao dia por 3 semanas, seguida de 20 mg por dia.

A randomização foi estratificada por taxa de filtração glomerular < 50 mL/min, uso concomitante de antiplaquetário e centro participante. Os pacientes e os médicos sabiam qual tratamento estava sendo utilizado. Apenas os responsáveis pela análise estatística eram cegados quanto à intervenção.

O desfecho primário foi a taxa de sangramento clinicamente relevante, definida como sangramento maior ou sangramento não maior clinicamente relevante. A recorrência de tromboembolismo venoso foi analisada como desfecho secundário. As análises foram realizadas no modo de intenção de tratar (intention-to-treat). A tabela 1 apresenta mais informações sobre a metodologia do estudo.

[tabela id=1938 index=2]

Foram randomizados 2760 participantes em 32 centros no Canadá, na Austrália e na Irlanda. Aproximadamente 90% eram brancos e 40% eram mulheres, com mediana de idade de 58 anos. A maioria apresentava TEV não provocado e cerca de metade, TEP.

O estudo encontrou uma redução de mais de 50% no risco de sangramento clinicamente significativo com o uso da apixabana em relação à rivaroxabana (3,3% vs 7,1%), com um NNH de 26. A figura 1 ilustra a diferença observada.

[tabela id=1937 index=1]

Esse achado foi consistente nas análises secundárias, que demonstraram menor risco de sangramento maior (0,4% vs 2,4%) e de outros sangramentos clinicamente relevantes (2,9% vs 4,9%) separadamente. O resultado se manteve ao ser ajustado por possíveis confundidores, como função renal, uso de antiplaquetários, idade e sexo.

O estudo não encontrou diferença na recorrência de TEV. Não houve mortes por sangramento em nenhum dos grupos. A adesão medicamentosa foi discretamente inferior no grupo apixabana (65,7%) em comparação com o grupo rivaroxabana (75,1%).

Interpretação

O principal achado do estudo foi a menor taxa de sangramento com apixabana em comparação à rivaroxabana. Essa diferença pode ter sido influenciada pela maior duração da fase de ataque no tratamento, que é de 21 dias com rivaroxabana e de 7 dias com apixabana. A figura 1 sugere que a maior diferença entre os fármacos ocorre no primeiro mês. Como o estudo seguiu os pacientes por apenas três meses, não é possível saber se esse achado se mantém com o uso mais prolongado das medicações.

Outro ponto que pode explicar as distintas taxas de sangramento é a farmacocinética das duas drogas. A dose de manutenção de 20 mg/dia de rivaroxabana resulta em um pico de concentração plasmática mais elevado do medicamento quando comparada à dose de manutenção de 5 mg, administrada duas vezes ao dia, de apixabana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28805299/).

Apesar da relevância de seus achados, o estudo apresentou limitações. O ensaio não apresentou poder estatístico suficiente para avaliar possíveis diferenças nas taxas de recorrência de tromboembolismo venoso entre os grupos. Além disso, pacientes de alto risco foram excluídos do estudo, como os com câncer.

É importante notar que o estudo foi desenvolvido em países de alta renda e, majoritariamente, com pacientes caucasianos. A população negra, que é maioria no Brasil, correspondeu a menos de 4% da amostra (https://www.gov.br/igualdaderacial/pt-br/composicao/secretaria-de-gestao-do-sistema-nacional-de-promocao-da-igualdade-racial/diretoria-de-avaliacao-monitoramento-e-gestao-da-informacao/hub-igualdade-racial/populacao/).

Além disso, a diferença de preço entre as duas medicações pode dificultar a aplicação desse achado na prática clínica. No momento da publicação deste tópico, o custo mensal mínimo da rivaroxabana é de cerca de 35 reais, em comparação com 140 reais da apixabana no Brasil.

Mesmo com suas limitações, o estudo COBRRA é a primeira evidência de alta qualidade que aponta superioridade no uso da apixabana em relação a outro DOAC. É provável que, com base nos seus achados, a prática clínica e as diretrizes futuras favoreçam a apixabana como uma opção mais segura para o tratamento do tromboembolismo venoso.