Infecções por Enterococo: Manejo

O tratamento das infecções por enterococo depende principalmente do sítio de infecção, da espécie e do padrão de sensibilidade à ampicilina e à vancomicina. Os principais antibióticos utilizados são penicilinas (ampicilina, amoxicilina e piperacilina), glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina), linezolida e daptomicina (tabela 1). As recomendações de tratamento são baseadas em estudos in vitro e observacionais.

Os Enterococcus faecium e faecalis são considerados naturalmente resistentes às cefalosporinas, clindamicina, macrolídeos, sulfametoxazol-trimetoprim e alguns carbapenêmicos (https://brcast.org.br/wp-content/uploads/2022/09/Fenotipo-esperado-resistente-27-06-2024.pdf). A resistência às cefalosporinas e aos carbapenêmicos no enterococos se relaciona à presença de proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) com baixa afinidade para esses antibióticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14973044/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35913163/). A resistência à clindamicina, macrolídeos e sulfametoxazol-trimetoprim tem mecanismos específicos. Entre os carbapenêmicos, o imipenem demonstra atividade in vitro contra Enterococcus e é citado como alternativa em alguns cenários, mas ertapenem e meropenem não são recomendados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33152537/).

Os Enterococcus possuem resistência intrínseca de baixo nível aos aminoglicosídeos, o que torna esses antibióticos ineficazes em monoterapia. Contudo, quando combinados com ampicilina ou vancomicina, podem exercer sinergismo, efeito considerado relevante no tratamento da endocardite infecciosa. Existem cepas com resistência adquirida de alto nível (concentração inibitória mínima muito elevada) a aminoglicosídeos, perdendo a possibilidade do efeito de sinergismo. Veja mais abaixo em 'Endocardite, infecção associada a cateter e bacteremia'.

Nitrofurantoína e fosfomicina podem ser usadas em pacientes com cistite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37107140/). Veja mais abaixo em ‘Infecção intra-abdominal e do trato urinário’. 

Escolha conforme padrão de resistência

O tratamento varia conforme o padrão de resistência da bactéria isolada. De maneira geral, a escolha pode ser dividida em três grupos de Enterococcus: os sensíveis à ampicilina; os resistentes à ampicilina, porém sensíveis à vancomicina; e os resistentes à vancomicina. 

• Sensível à ampicilina: situação comum nos Enterococcus faecalis, mas rara com Enterococcus faecium (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33152537/). As opções são ampicilina intravenosa, amoxicilina intravenosa ou via oral e piperacilina-tazobactam. A piperacilina-tazobactam pode ser reservada para quando se deseja cobertura empírica para Gram-negativos e anaeróbios, como em infecções polimicrobianas abdominais.
• Resistente à ampicilina e sensível à vancomicina: a recomendação é o uso de glicopeptídeos como vancomicina e teicoplanina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33152537/). O mecanismo de resistência à ampicilina não é por produção de beta-lactamase, mas sim por alteração de PBPs. Assim, a adição de inibidor de beta-lactamase, como a troca para ampicilina/sulbactam, não auxilia no tratamento. 
• Resistente à vancomicina (conhecido como VRE, de vancomycin-resistant Enterococcus): a escolha varia conforme a espécie. Enterococcus faecium-VRE comumente também é resistente à ampicilina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37067406/). Assim, o tratamento recomendado é com daptomicina em dose alta (8-12 mg/kg) ou linezolida (intravenosa ou via oral). Já os Enterococcus faecalis-VRE são comumente sensíveis à ampicilina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354290/). Nesse caso, a ampicilina é a opção preferencial.  

Infecção do trato urinário

A infecção urinária da comunidade por Enterococcus é rara. Em um estudo brasileiro, Enterococcus representava 4% das amostras (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18511178/). Em infecções nosocomiais, especialmente em pacientes com cateter, esse número pode chegar a 10 a 16% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33651207/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8269394/). Pacientes com cateter urinário frequentemente desenvolvem bacteriúria e o isolamento de Enterococcus na urina não deve levar automaticamente ao tratamento se não houver um quadro compatível. Veja mais em "Infecção do Trato Urinário Associada a Cateter Vesical".

Para pacientes com cistite por Enterococcus sensível à ampicilina, amoxicilina, nitrofurantoína e fosfomicina são opções. Nitrofurantoína e fosfomicina também podem ser utilizadas em cistite por Enterococcus resistente à ampicilina e VRE.

Em pacientes com pielonefrite, ampicilina é a alternativa preferida. Vancomicina é uma opção quando há resistência à ampicilina. Em caso de VRE também resistente a ampicilina, linezolida ou daptomicina são as opções.
 
Infecção intra-abdominal

Enterococcus é encontrado em 11 a 27% dos pacientes com infecção intra-abdominal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28018930/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33769911/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8604912/). Os principais fatores de risco parecem ser infecção adquirida no hospital, cirurgia prévia e uso de corticoide (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32471332/).

Estudos randomizados sobre tratamento empírico com cobertura contra Enterococcus em infecções intra-abdominais não encontraram benefício (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12697080/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19951447/). Uma meta-análise com 23 estudos randomizados e 13 estudos observacionais não demonstrou maior sucesso no tratamento ou diminuição de mortalidade com a terapia contra Enterococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32471332/). A maior parte dos pacientes era jovem, com infecções comunitárias e com escore de gravidade menor. 

Por outro lado, infecção por Enterococcus parece estar associada a escores de gravidade mais altos, maior taxa de internação em UTI, falha de tratamento e mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17352670/). Alguns autores sugerem que o Enterococcus seja um marcador de mau prognóstico e não necessariamente o fator causal nesse cenário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851757/).

Nesse cenário de incerteza, as diretrizes sugerem que infecções intra-abdominais hospitalares e comunitárias graves devem ser tratadas com esquema que inclua cobertura de Enterococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38990709/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20034345/). Adicionalmente, alguns autores sugerem tratamento empírico em cenários específicos, como infecções intra-abdominais complicadas em pacientes imunossuprimidos, que utilizaram cefalosporinas previamente e/ou em pacientes com doença valvar ou dispositivos intravalvares, pelo risco de endocardite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38851757/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14735401/).

Em infecções de via biliar, as diretrizes de Tóquio de 2018 sugerem tratamento com cobertura contra Enterococcus em pacientes com colangite ou colecistite comunitárias grau III ou aquelas associadas a serviço de saúde (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29090866/). Stent em via biliar e esfincterectomia parecem estar mais associados à infecção por Enterococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33361547/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32980185/).  

Enterococcus é o terceiro microrganismo mais encontrado em pacientes com endocardite, após S. aureus e Streptococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31504413/). E. faecalis corresponde a 90% dos casos de endocardite por enterococos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23517406/). A doença afeta mais idosos e pessoas com comorbidades, e até 25% das infecções são associadas aos cuidados de saúde (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23517406/). Prótese valvar é um fator de risco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32029130/).

As diretrizes europeia e americana de endocardite infecciosa recomendam a combinação de dois antibióticos para o tratamento de endocardite por Enterococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26373316/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622656/). Os dois esquemas recomendados são a combinação de ampicilina com gentamicina ou de ampicilina com ceftriaxona por 6 semanas habitualmente (tabela 1). O uso de ceftriaxona está associado a menos eventos adversos, especialmente disfunção renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39041860/). 

Como os Enterococcus são intrinsecamente resistentes a cefalosporinas e aminoglicosídeos, a combinação de ampicilina com esses antibióticos pode parecer contraintuitiva. Contudo, essa associação parece potencializar o efeito da ampicilina, fenômeno chamado de sinergismo. A recomendação é baseada em estudos in vitro, mas não há estudos clínicos para avaliar o benefício de terapia combinada em comparação com monoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39041860/). 

Em pacientes com endocardite por enterococo resistente a ampicilina e sensível a vancomicina, as duas diretrizes recomendam o uso de vancomicina com gentamicina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26373316/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622656/). Não há estudos demonstrando benefício da combinação e a associação de gentamicina pode potencializar a nefrotoxicidade da vancomicina. Para endocardite causada por VRE, veja abaixo em ‘Enterococcus resistente à vancomicina (VRE)’.  

Infecção de cateter

Em pacientes com infecção de cateter de longa permanência por Enterococcus, o cateter idealmente deve ser retirado, pois a permanência está associada à falha de tratamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18848379/). Veja mais em "Infecções Associadas a Cateter Intravascular".

Bacteremia e necessidade de ecocardiograma

Um estudo prospectivo de 2019 com ecocardiografia sistemática em 344 pacientes com bacteremia por E. faecalis encontrou uma prevalência de 26% de endocardite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31296291/). O crescimento de Enterococcus em hemocultura pode ocorrer em pacientes com infecções do trato urinário, infecções intra-abdominais, infecções associadas a cateter ou endocardite. Existe dúvida sobre a necessidade de realizar um ecocardiograma para rastrear endocardite após toda hemocultura positiva. A diretriz europeia de endocardite sugere que ecocardiograma para pacientes com bacteremia por Enterococcus faecalis deve ser considerada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622656/).

Os escores NOVA, DENOVA e DENOVi foram desenvolvidos para predizer o risco de endocardite em pacientes com bacteremia por Enterococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30178077/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25381321/). DENOVA < 3, NOVA < 4 e DENOVi < 2 estão associados a um risco menor de endocardite (tabela 2). O escore NOVA é mais sensível, com sensibilidade de 100% em estudos, mas a especificidade chega a 30%. Já o DENOVA apresenta maior especificidade (89%), mas menor sensibilidade (92%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41522682/). Um estudo que comparou os três escores sugere que o DENOVi possui o melhor equilíbrio entre não deixar de fazer um diagnóstico de endocardite e não indicar ecocardiogramas em excesso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41522682/). Contudo, ainda não há validação externa do escore DENOVi.

Assim, em pacientes com bacteremia por E. faecalis o ecocardiograma deve ser considerado. Naqueles pacientes em que o ecocardiograma transtorácico não demonstrou endocardite, os escores NOVA, DENOVA e DENOVi em conjunto com a avaliação clínica podem auxiliar na decisão de progredir para a realização com ecocardiograma transesofágico.

Associação com neoplasia de cólon

Alguns estudos encontraram aumento de incidência de neoplasia colorretal em pacientes com bacteremia e/ou endocardite por Enterococcus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29915636/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27916708/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41192564/). Com base nesse achado, alguns autores sugerem a realização de colonoscopia em pacientes com endocardite e/ou bacteremia sem foco identificado. 

Um estudo prospectivo multicêntrico no Brasil em 14 hospitais de quatro regiões detectou resistência à vancomicina em 56,9% das bacteremias nosocomiais por E. faecium (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39957800/). A resistência ocorre por genes associados à modificação do sítio de ligação da vancomicina, sendo os genes mais comuns vanA e vanB. O vanB, especificamente, está associado à resistência à vancomicina sem resistência à teicoplanina. 

Os antibióticos recomendados para VRE incluem daptomicina, linezolida e, nos casos com genótipo vanB, teicoplanina. Tigeciclina e eravaciclina também possuem atividade contra Enterococcus e são considerados tratamentos alternativos. 

Não foram encontrados estudos randomizados comparando linezolida com daptomicina para tratamento de infecções por VRE. Duas revisões sistemáticas e meta-análises de estudos observacionais de 2013 e 2014 compararam os dois medicamentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25495779/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23896468/). Em um dos trabalhos, linezolida foi associada a menor mortalidade. No outro, houve maior mortalidade no grupo daptomicina, mas a diferença não atingiu significância estatística. Estudos mais recentes sugerem que doses mais altas de daptomicina (8 a 12 mg/kg/dia) demonstram resultado similar à linezolida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35639586/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27475738/). Caso seja optado por daptomicina, deve-se utilizar dose alta para tratamento de VRE (tabela 1). 

Em pacientes com endocardite por VRE, as diretrizes americana (2015) e europeia (2023) divergem. A diretriz europeia sugere daptomicina 10 mg/kg/dia em combinação com ampicilina, ertapenem, ceftarolina ou fosfomicina intravenosa (esta última indisponível no Brasil). A recomendação dessas combinações é baseada em estudos que demonstraram sinergismo in vitro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25645208/). Já a americana sugere linezolida ou daptomicina, mas destaca que a combinação de daptomicina com ampicilina e ceftarolina pode ser considerada. 

Colonização por VRE e isolamento 

Colonização por VRE aumenta o risco de infecção por VRE. Em pacientes submetidos a cultura de vigilância, um resultado negativo para VRE apresentou valor preditivo negativo > 98% para infecção subsequente por VRE (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24747448/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36168474/). Contudo, naqueles que apresentaram cultura positiva, o valor preditivo positivo de colonização para infecção foi inferior a 30%. 

O benefício de manter pacientes que tiverem infecção ou colonização por VRE em isolamento de contato é controverso. Alguns estudos que avaliaram a suspensão de precauções de contato nesse cenário não encontraram aumento de infecções pelo agente. Existem autores que sugerem abandonar a prática, pontuando a ausência de benefícios e a associação entre precauções de contato e o aumento de eventos adversos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30811326/).

A ANVISA recomenda que pacientes colonizados ou infectados por VRE devem receber precauções de contato em locais não endêmicos. Contudo, a escolha sobre quando deve ser feita vigilância ativa, com swab de vigilância, fica a cargo de cada serviço de saúde. Sobre a decisão de suspender o isolamento, a Society for Healthcare Epidemiology of America sugere a suspensão caso o paciente apresente de 1 a 3 swabs negativos, mas orienta que cada serviço estabeleça seu critério.