Vasculites Associadas a ANCA: Como Investigar

As vasculites associadas a ANCA são raras, graves e multissistêmicas [1]. Quando não tratadas, levam a uma sobrevida média de 5 meses a partir da identificação e cerca de 75% dos pacientes apresentam pelo menos um erro diagnóstico no início da investigação [2,3]. Este tópico revisa pontos relevantes para orientar a suspeita e a investigação dessas doenças.

Manifestações clínicas e quando suspeitar

As vasculites associadas a ANCA (VAA) incluem doenças caracterizadas pelo acometimento de pequenos vasos (figura 1) e pela presença do anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA). Fazem parte desse grupo [4]:

Granulomatose com poliangiíte (GPA, antigamente descrita como granulomatose de Wegener)
Poliangiíte microscópica (PAM)
Granulomatose eosinofílica com poliangiíte (GEPA, antigamente descrita como síndrome de Churg-Strauss)

Classificação de Chapel Hill para vasculites.

A sobreposição de manifestações entre as VAA pode dificultar a diferenciação baseada exclusivamente na clínica [5]. Sintomas constitucionais e musculoesqueléticos como astenia, prostração, artralgia, mialgia, febre, sudorese e perda ponderal são comuns a todas as VAA, porém podem ser inespecíficos [6]. Manifestações consideradas mais típicas de cada subtipo estão na tabela 1. Conjuntos de sintomas que aumentam a suspeita de VAA são descritos a seguir.

Exemplos selecionados de manifestações de vasculites associadas a ANCA.

Síndrome pulmão-rim, hemorragia alveolar difusa e glomerulonefrite rapidamente progressiva

A síndrome pulmão-rim é a associação entre hemorragia alveolar difusa e glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP). As VAA são a causa de até 70% dos casos dessa síndrome [7,8].

Na hemorragia alveolar difusa ocorre sangramento grave da microcirculação pulmonar para os espaços alveolares, com infiltrado pulmonar difuso, anemia de instalação rápida e insuficiência respiratória (figura 2) [9]. Até 50% dos casos não apresentam hemoptise [9,10].

Tomografia computadorizada mostrando hemorragia alveolar difusa.

As VAA representam até 30% dos casos de hemorragia alveolar difusa em algumas séries [11]. Outras etiologias incluem doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) e doença de Goodpasture; e causas não autoimunes, como infecções, uso de anticoagulantes e hipertensão pulmonar [11].

A GNRP é caracterizada por glomerulonefrite associada à piora de ≥ 50% da função renal em um período de dias a semanas [12]. O padrão histológico mais frequente nas VAA é o pauci-imune, caracterizado por pouca ou nenhuma deposição de imunocomplexos à imunohistoquímica [13,14]. Veja mais em "Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva".

Mononeurite múltipla

A mononeurite múltipla é definida como a lesão de múltiplos nervos periféricos não contíguos, levando ao comprometimento sensorial, motor ou ambos [15]. A fraqueza pode se manifestar como mão caída e pé caído [16,17].

As causas mais comuns variam de acordo com a epidemiologia de cada região e incluem: diabetes mellitus; infecções como hanseníase, HIV e doença de Lyme; polineuropatia desmielinizante crônica (CIDP); e doenças autoimunes como sarcoidose e vasculites (incluindo as VAA, doença de Behçet, poliarterite nodosa, crioglobulinemia, vasculite associada ao LES e a doença de Sjögren) [18].

Em uma série de casos, cerca de um terço dos pacientes com VAA apresentaram neuropatia periférica como primeira manifestação da doença e metade desses possuía padrão de mononeurite múltipla [19]. GEPA é a VAA mais associada a neuropatias periféricas, com acometimento em 60% dos casos, seguida pela PAM (40-50% dos casos) [20].

Outras manifestações

Perfuração do septo nasal: frequentemente associada à sinusite crônica e ao nariz em sela (figura 3) [21]. Embora seja característica da GPA, também pode ser provocada por trauma; inalação de cocaína; infecções como sífilis, tuberculose, hanseníase e fungos (mucormicose e aspergilose); neoplasias como linfomas e carcinoma de células escamosas (CEC) [22].

Asma de início na idade adulta é característica da GEPA e pode preceder o desenvolvimento em mais de 10 anos o desenvolvimento do quadro sistêmico [23]. A suspeita deve ser ainda maior quando associada à eosinofilia importante e à asma de difícil controle [24]. Veja mais em 'Asma'.

Púrpura palpável e úlceras são as manifestações cutâneas mais comuns das vasculites de pequenos vasos, mas não são específicas da VAA (figura 4) [25].

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ANCA - conceitos gerais

Os ANCA são anticorpos produzidos contra componentes do citoplasma de neutrófilos e de monócitos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34298153/). O padrão de deposição dos anticorpos nas células-alvo divide os ANCA em 3 subtipos:

c-ANCA, quando há deposição em todo o citoplasma. Indica, em geral, a presença do anticorpo anti-proteinase 3 (anti-PR3), mais frequentemente observado na GPA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41102379/).
p-ANCA, quando há deposição apenas na região perinuclear. Associa-se ao anticorpo anti-mieloperoxidase (anti-MPO), frequentemente presente na PAM e na GEPA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41102379/)
ANCA atípico, quando o padrão de deposição não se enquadra em nenhum dos anteriores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29525845/).

A presença de anti-PR3 e de anti-MPO tem implicações prognósticas. O anti-PR3 está associado a um maior risco de recidivas e a uma maior taxa de resposta ao rituximabe, enquanto o anti-MPO prediz um pior prognóstico renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23902481/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24748668/).

Quando a correlação entre o padrão do ANCA e o anticorpo específico não ocorre como esperado (por exemplo: paciente com positividade para c-ANCA e anti-MPO), ou quando há presença simultânea de anti-MPO e anti-PR3, outras hipóteses diagnósticas devem ser consideradas, especialmente a de vasculite induzida por droga (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33197574/).

As principais drogas associadas às VAA são a hidralazina, os antitireoidianos (propiltiouracil e metimazol), o alopurinol, a isoniazida e a fenitoína (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129631/). Mais recentemente, imunobiológicos da classe dos anti-TNF (como golimumabe) e inibidores de checkpoint imune (como ipilimumabe) também foram descritos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129631/). Na VAA induzida por cocaína, o levamisol (um contaminante frequentemente utilizado no preparo da droga) é responsável pela indução da resposta imunológica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129631/).

Outras causas de ANCA positivo são doenças autoimunes como LES, artrite reumatoide (AR) doença inflamatória intestinal (DII), colangite esclerosante primária (CEP), doença de Goodpasture, infecções como a endocardite bacteriana e tuberculose, neoplasias como linfoma de Hodgkin (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481040/).

Em geral, os ANCA são pesquisados por meio da imunofluorescência indireta (mesma técnica empregada para a avaliação do fator antinuclear - FAN). Indivíduos com FAN positivo também podem apresentar resultado falso positivo para p-ANCA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38457592/). Isso ocorre quando os neutrófilos analisados são fixados em álcool. Nesses casos, duas medidas podem ser adotadas para uma melhor avaliação: repetir o ANCA utilizando neutrófilos fixados em formalina; pesquisar diretamente o anti-MPO e o anti-PR3 por imunoensaio (como ELISA ou quimioluminescência). É esperado que esses testes venham negativos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38457592/).

Diagnóstico: investigação inicial

Como é frequente entre as doenças raras, os pacientes com VAA costumam percorrer uma longa jornada antes de receberem o diagnóstico. Um estudo encontrou que a mediana do intervalo entre o início dos sintomas e o diagnóstico de uma vasculite sistêmica foi de 7 meses (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33882989/).

A investigação inicial diante da suspeita de VAA deve abordar três pontos: documentar a inflamação sistêmica, identificar o acometimento de órgão-alvo e afastar diagnósticos diferenciais relevantes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36315063/).

[tabela id=2006 index=6]

Os exames laboratoriais iniciais comumente apresentam alterações inespecíficas, como anemia, plaquetose, elevação de provas inflamatórias (proteína C reativa e velocidade de hemossedimentação) e hipoalbuminemia (mesmo na ausência de proteinúria significativa) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26410887/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32068190/).

Nos casos suspeitos de VAA, recomenda-se a realização de hemograma, provas de função e de lesão hepática, função renal, eletrólitos e provas de atividade inflamatória (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36315063/).

A dosagem do anti-PR3 e anti-MPO deve ser solicitada para todos os casos suspeitos de VAA, independentemente do resultado do ANCA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28905856/). A pesquisa direta do anti-MPO e anti-PR3 por imunoensaio apresenta menor taxa de falsos positivos e maior acurácia quando comparada à tradicional pesquisa do ANCA por imunofluorescência indireta (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481830/).

Somente 10% dos casos de GPA e PAM são ANCA-negativos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41649468/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38388102/). Apesar disso, a ausência de ANCA, anti-MPO e anti-PR3 não é suficiente para descartar uma VAA. Algumas séries mostram que até 60% dos portadores de GEPA e de vasculite localizada (restrita a um único órgão ou sistema) apresentam-se com todos esses testes negativos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20511614/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098809/).

Para avaliar lesões de órgãos-alvo, devem ser solicitados, inicialmente: parcial de urina e relação proteína/creatinina na urina, radiografia de tórax, eletrocardiograma, ecocardiograma e avaliação oftalmológica com fundoscopia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36315063/). A depender dos sintomas e dos resultados de exames iniciais, outros testes podem ser necessários (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36315063/).

Alguns exames são importantes para descartar diagnósticos diferenciais (fluxograma 1). Destacam-se as sorologias (hepatite B, hepatite C, sífilis e HIV), dosagem do complemento C3 e C4, eletroforese de proteínas séricas, FAN, fator reumatoide (FR), crioglobulinas e anticorpo anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38368016/).

[tabela id=2004 index=7]

Diagnóstico: investigação invasiva e confirmação

Mesmo com o avanço das técnicas de pesquisa de autoanticorpos e a maior disponibilidade de avaliação histopatológica, o diagnóstico definitivo das VAA permanece desafiador. A biópsia é considerada o padrão-ouro para confirmação diagnóstica e exclusão de mimetizadores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/).

A análise histopatológica deve ser realizada sempre que viável (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/). Em cenários de gravidade, no entanto, a biópsia não deve atrasar a decisão sobre tratamento. Veja abaixo em “Critérios de Gravidade: Indicações de Tratamento de Urgência”.

O rendimento da biópsia depende do subtipo de VAA, das manifestações apresentadas e do sítio analisado (tabela 3). Devem ser priorizados sítios que ofereçam alto rendimento e que estejam acometidos clinicamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/). A biópsia renal costuma oferecer o melhor desempenho diagnóstico, mas outros sítios podem ser avaliados em pacientes com contraindicação ao procedimento e naqueles sem comprometimento renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11328900/). São preditores de rendimento da biópsia renal: presença de hematúria, menor taxa de filtração glomerular (TFG), elevação de PCR e doença com envolvimento pulmonar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41091444/).

[tabela id=2007 index=8]

A avaliação histológica renal também tem valor prognóstico. O ANCA renal risk score (ARSS) agrupa características histopatológicas para definição prognóstica desses pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24748668/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30466561/). Os principais marcadores histológicos de disfunção renal a longo prazo são: (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38082490/)

Número de glomérulos acometidos
Número de glomérulos com esclerose
Número de glomérulos com necrose fibrinoide
Número de crescentes (figura 5)
Grau de fibrose intersticial e atrofia tubular

[tabela id=2003 index=9]

Além disso, a menor TFG ao diagnóstico e a presença do anti-MPO são outros preditores de pior prognóstico renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38082490/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12371974/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24748668/).

A biópsia pulmonar por toracotomia também oferece auxílio para o diagnóstico. Em até 90% dos casos mostra sinais de vasculite inespecífica, e em 60% das vezes mostra alterações mais específicas, como granulomas não caseosos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1739240/).

A biópsia de pele é mais acessível e menos invasiva se comparada a outros sítios. Quando realizada em pacientes com comprometimento cutâneo, apresenta sinais de vasculite leucocitoclástica em grande parte dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32419292/). Apesar de ser relevante, esse achado não é específico para VAA, e pode estar presente na maior parte das vasculites com envolvimento da pele, inclusive nos casos secundários a infecções, medicamentos ou neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713282/). Achados mais específicos como a presença de granulomas não caseosos ocorrem em < 40% das vezes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17880578/).

As amostras coletadas de vias aéreas superiores ajudam pouco, pois costumam trazer pequena quantidade de tecido viável para avaliação, e frequentemente mostram apenas necrose extensa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1739240/).

Existem cenários em que a biópsia não é factível, seja por indisponibilidade ou por dificuldades técnicas na obtenção de tecidos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36315063/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/). Nessas situações, os critérios classificatórios de VAA podem ser usados como ferramenta auxiliar no diagnóstico (tabela 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35110332/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35110333/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35110334/).

[tabela id=2008 index=10]

Critérios de gravidade: indicações de tratamento de urgência

Muitos pacientes com VAA apresentam doença grave, com lesões que ameaçam a vida ou comprometem algum órgão nobre. Nesses casos, o tratamento deve ser realizado em caráter de urgência, indicado antes de resultados confirmatórios de biópsia, por exemplo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/).

A definição de doença grave não é uniforme. A última diretriz da European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) para manejo de VAA apresenta uma forma prática de avaliação, dividindo as manifestações entre potencialmente graves e raramente graves (tabela 5) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/). Mesmo manifestações listadas como raramente graves podem representar uma ameaça à vida ou a algum órgão nobre. Assim, a definição final quanto à gravidade depende do julgamento individual do caso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/). O five-factor score é uma ferramenta para estratificação de gravidade para casos de GEPA (tabela 6) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21200183/).

[tabela id=2009 index=11]

[tabela id=2010 index=12]

A metilprednisolona, na pulsoterapia intravenosa, pode ser usada em cenários de gravidade. A dose utilizada não é consensual e pode variar entre 500 a 1.000 mg/dia por 1 a 3 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23902481/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053298/). Infecções sistêmicas e graves devem ser afastadas antes do tratamento. Veja mais em "Pulsoterapia com Corticoides".

Em casos suspeitos para envolvimento de sistema nervoso central, muitas vezes é necessária coleta de líquor e realização de exames de imagem como tomografia e ressonância magnética para descartar infecções e outros mimetizadores antes de iniciar a pulsoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40627193/).

Após o início de corticoides, a indução da remissão pode prosseguir com rituximabe ou ciclofosfamida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23902481/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20647199/). A plasmaférese pode ser uma opção em casos selecionados, especialmente com acometimento renal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36927642/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40499922/). Veja mais em "Plasmaférese".