Esclerose Múltipla: Avaliação Inicial e Diagnóstico

As síndromes classicamente relacionadas à EM são: neurite óptica, mielite e síndromes do tronco encefálico ou cerebelo (tabela 2). Deve-se suspeitar de EM se houver síndromes neurológicas típicas com instalação aguda ou subaguda ao longo de dias a poucas semanas e duração superior a 24 horas. A ocorrência de sintomas envolvendo diferentes topografias do SNC em momentos distintos aumenta a suspeição (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33620411/).

Neurite óptica

A neurite óptica se apresenta com perda visual monocular aguda, dor à movimentação ocular e prejuízo na visão de cores. Ocorre em até 40% dos pacientes com EM durante o curso da doença, sendo o sintoma inicial da doença em cerca de 20% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38457238/). 

Achados esperados na avaliação clínica de pacientes com neurite óptica são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839652/): 

• Acuidade visual reduzida na escala de Snellen ou Rosenbaum, em geral melhor que 20/200.
• Perda visual predominante no campo visual central. 
• Fundo de olho normal ou com edema de disco discreto. 
• Defeito pupilar aferente relativo (DPAR).

Em pacientes com neurite óptica acompanhados por 15 anos, 50% preencheram critérios diagnósticos de EM ao longo do tempo. O risco é maior em pacientes com lesão cerebral na ressonância magnética (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18541792/). Acometimento de nervo óptico bilateral, perda visual grave (acuidade visual pior ou igual a 20/200) ou alteração de fundoscopia (edema de disco exuberante, hemorragias ou exsudatos) devem levantar suspeita para diagnósticos diferenciais como a doença associada ao anti-MOG (MOGAD) ou doenças do espectro da neuromielite óptica (NMOSD) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36155661/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27839652/).  

Mielite

A apresentação mais frequente da mielite aguda na EMRR é com sintomas sensitivos ou motores assimétricos, frequentemente acompanhados de manifestações autonômicas como disfunção esfincteriana (tabela 2). O sinal de Lhermitte e o “abraço da EM” podem estar presentes (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33620411/). A mielite geralmente se apresenta como uma síndrome medular parcial, de instalação subaguda, com lesões na região periférica da medula e com extensão menor do que 3 corpos vertebrais.

Na EMPP, a síndrome medular tem curso lentamente progressivo no período de 12 meses ou mais. A paraparesia espástica progressiva em membros inferiores é a apresentação mais comum, mas sintomas autonômicos e sensitivos também podem estar presentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17884680/).

Síndromes de tronco encefálico/cerebelo

As lesões de tronco encefálico e cerebelo podem ocorrer em qualquer localização do cerebelo, bulbo, ponte e mesencéfalo, incluindo núcleos de nervos cranianos. Podem causar diplopia, síndrome vestibular aguda, hipoestesia facial, neuralgia do trigêmeo e ataxia cerebelar (tabela 2). Veja mais em "Neuralgia do Trigêmeo: Diagnóstico e Manejo".

A oftalmoplegia internuclear (OIN) é uma das causas de diplopia na EM. Ocorre em cerca de 30% dos pacientes com EM e apresenta alta especificidade para a doença, auxiliando na diferenciação com doenças do espectro da neuromielite óptica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31004067/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35427281/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28410279/). A OIN decorre de lesão do fascículo longitudinal medial (FLM), responsável pela integração do olhar horizontal ao comunicar os núcleos do nervo abducente e do nervo oculomotor. Ao exame, é caracterizada por restrição da adução de um dos olhos acompanhada de nistagmo de abdução no olho contralateral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28410279/). 

Sintomas e qualidade de vida

Fadiga, depressão, ansiedade, alterações do sono, dor e sintomas cognitivos são prevalentes na EM e comprometem a qualidade de vida dos pacientes. As sequelas mais prevalentes de lesões neurológicas prévias são disfunção vesical, espasticidade e dificuldade de marcha (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38029042/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32949546/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37660580/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34132141/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399707/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30230952/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26611264/). 

A ressonância magnética (RM) de crânio e medula com e sem contraste é recomendada para todos os pacientes com suspeita de EM, com objetivo de identificar achados típicos de EM e excluir diagnósticos diferenciais (tabela 3) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41762178/). A RM de órbita deve ser considerada em pacientes cuja apresentação inicial é a neurite óptica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/).

As lesões desmielinizantes típicas de EM são hiperintensas na sequência T2 ou FLAIR, ovaladas, assimetricamente distribuídas e medem ao menos 3mm no seu maior eixo. Elas se distribuem em 5 compartimentos do SNC (figura 2) e a presença de lesões em 2 ou mais compartimentos é chamada de disseminação no espaço (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/). 

Os compartimentos do SNC em que as lesões se distribuem são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/): 

• Nervo óptico: tipicamente unilateral e com acometimento de até 50% da extensão do nervo óptico. Não há acometimento do quiasma óptico ou da região da papila.
• Periventricular: lesões perpendiculares à superfície dos ventrículos e do corpo caloso. Em corte sagital, formam o clássico sinal de “dedos de Dawson” (figura 3).
• Infratentorial: lesões localizadas no tronco encefálico e cerebelo.
• Medular: lesões tipicamente pequenas, com extensão longitudinal menor que 3 corpos vertebrais e em regiões periféricas da medula. Em visão axial, as lesões são periféricas, predominando nos funículos laterais e posteriores, em formato de cunha. Em cortes sagitais, têm aspecto em “charuto” (figura 4). 
• Justacortical/cortical: lesões com contato direto ou envolvimento de córtex cerebral.

A presença de lesões desmielinizantes de morfologia e localização típicas, na ausência de manifestações neurológicas e de diagnóstico alternativo mais provável, é chamada de síndrome radiológica isolada (SRI) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29451440/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/). Pacientes com SRI apresentam risco de 51% de apresentar evento clínico de EM em 10 anos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32500558/).  

A RM permite identificar atividade inflamatória recente por meio da captação de gadolínio. Lesões ativas da EM apresentam realce transitório, com duração média de 4 semanas, enquanto lesões antigas não apresentam captação pelo contraste, mas costumam manter o hipersinal em T2. Em alguns casos de dano axonal intenso, lesões antigas podem evoluir para hipointensidade persistente em T1 (black-holes). Nos casos de neurite óptica, pode ocorrer evolução para atrofia do nervo óptico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/). 

A presença simultânea de lesões com e sem realce pelo gadolínio em qualquer exame de RM indica lesões ativas e antigas concomitantes, o que é chamado de disseminação no tempo (tabela 1). Novos surtos clínicos ou o surgimento de novas lesões em T2 durante o seguimento radiológico também indicam disseminação no tempo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/). 

Dois sinais de RM com alta especificidade foram descritos nos últimos anos e podem ser pesquisados em situações específicas para diagnóstico de EM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/). Para sua identificação, é necessário realizar RM com sequências sensíveis à susceptibilidade magnética. São eles:

• Sinal da veia central: lesão típica de EM com estrutura linear hipointensa no centro da lesão, correspondendo a uma veia (figura 5). É resultado da distribuição perivenular das lesões da EM, um marco fisiopatológico da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38079177/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25878003/). Possui razão de verossimilhança positiva de cerca de 5,6 com revisões sistemáticas sugerindo valores mais altos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38079177/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31796822/). 
• Anel paramagnético: lesão típica de EM com borda hipointensa paramagnética parcial ou completa em sequências de susceptibilidade. Resulta do acúmulo de microglía e macrófagos carregados de ferro na borda de lesões cronicamente ativas (figura 6). Sua presença indica especificidade > 95% para EM e é mais prevalente em estágios avançados da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40893055/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41212567/).  

Análise de líquor

A presença de anticorpos intratecais sugere ativação imunológica do SNC e favorece o diagnóstico de EM, apesar de poder ocorrer em outras condições inflamatórias ou infecciosas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33788511/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/). 

Os principais marcadores de produção de anticorpos intratecais são:

• Pesquisa de bandas oligoclonais (BOC): exame realizado em amostras pareadas de líquor e soro. A identificação de BOC restrita ao líquor representa a síntese intratecal de IgG. Os achados do exame podem ser classificados de acordo com a figura 7. Apenas os tipos 2 e 3 são reportados como positivos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38937092/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40967951/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956157/)
• Pesquisa de cadeias leves livres kappa (k-FLC): geralmente avaliada pelo índice k-FLC, que corresponde à relação entre as concentrações de cadeias leves livres kappa no líquor e no soro, corrigida por valores de albumina. Índices elevados sugerem síntese intratecal de imunoglobulinas, com acurácia diagnóstica semelhante à pesquisa de BOC. O k-FLC passou a ser considerado um biomarcador equivalente à pesquisa de BOC nos critérios diagnósticos de 2024 para EM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987052/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38169789/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/).  

O índice de IgG era considerado uma alternativa à pesquisa de BOC em versões anteriores dos critérios diagnósticos de McDonald. No entanto, não foi incluído na versão de 2024 devido à sua baixa sensibilidade (48% para ponto de corte habitual de 0,7) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30987052/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29275977/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/). 

Os parâmetros bioquímicos de rotina da análise liquórica são inespecíficos. A análise bioquímica pode ser normal ou revelar alterações discretas, como proteinorraquia leve (<100mg/dl) e pleocitose discreta (<50 células/mm³), com predomínio de linfócitos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34220821/).

Avaliação de envolvimento de nervo óptico

Em pacientes com suspeita de neurite óptica, a tomografia de coerência óptica (OCT) e o potencial evocado visual podem ser utilizados para identificação de acometimento do nervo óptico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/). A RM de órbita também pode ser utilizada, especialmente se os demais exames estiverem indisponíveis ou forem inconclusivos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975102/). 
 

O diagnóstico de EM se baseia nos critérios de McDonald de 2024 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/). Historicamente, o diagnóstico era baseado essencialmente em sintomas, sinais neurológicos objetivos e evolução clínica característica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6847134/). Ao longo das últimas décadas, os critérios foram atualizados incorporando progressivamente exames complementares (como RM e líquor), objetivando diagnóstico e tratamento mais precoces e, consequentemente, melhores desfechos clínicos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36545928/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30882868/). 

Os novos critérios buscam maior sensibilidade e menor tempo até o diagnóstico, sem perder especificidade. As principais atualizações em relação aos critérios de 2017 e seu racional estão resumidas na tabela 4 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29275977/). Os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT) da EM publicados em setembro de 2024 pelo Ministério da Saúde utilizam como referência para diagnóstico os critérios de McDonald de 2017 (https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/pcdt/e/esclerose-multipla/view/). 

Os critérios de McDonald 2024 permitem estabelecer o diagnóstico de EM em pacientes com sintomas típicos, mas também naqueles com manifestações atípicas ou síndrome radiológica isolada. Em ambos os casos, trata-se de um diagnóstico de exclusão, portanto não deve haver outra explicação mais provável e o diagnóstico deve ser revisitado periodicamente. 

Pacientes com sintomas sugestivos de EM

Em pacientes com surtos clínicos característicos de EMRR ou com quadro neurológico progressivo sugestivo de EMPP, a abordagem diagnóstica está descrita no fluxograma 1. 

Após história clínica, exame físico neurológico, RM de crânio/medula e exclusão de diagnósticos diferenciais, deve-se caracterizar se há disseminação no espaço. Em pacientes com suspeita de EMPP, duas ou mais lesões em medula satisfazem o critério de disseminação no espaço. 

Em pacientes com lesões típicas em 4 dos 5 compartimentos do SNC, o diagnóstico de EM está estabelecido após avaliação clínica e RM, sem necessidade de outros exames (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/). Para os demais pacientes com disseminação no espaço, é necessário algum critério adicional: 

• Positividade do líquor (BOC positiva ou k-FLC elevado) ou
• Positividade do sinal da veia central (6 ou mais lesões com sinal da veia central em RM com sequência de susceptibilidade magnética) ou
• Disseminação no tempo

Para pacientes com lesão típica em apenas um dos compartimentos do SNC, sem disseminação no espaço, o diagnóstico de EM requer a combinação de critérios adicionais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/):

• Positividade do líquor + positividade do sinal de veia central
• Positividade do líquor + lesão com anel paramagnético em RM com sequência de susceptibilidade magnética
• Disseminação no tempo + positividade do sinal da veia central
• Disseminação no tempo + lesão com anel paramagnético

Apresentação clínica atípica ou síndrome radiologicamente isolada

Em pacientes com apresentação clínica atípica ou síndrome radiologicamente isolada, a abordagem diagnóstica está descrita no fluxograma 2. A aplicação dos critérios nessas apresentações exige cautela devido ao risco de sobrediagnóstico.

Após exclusão rigorosa de diagnósticos diferenciais, deve-se considerar o diagnóstico de EM se houver lesões típicas em 2 ou mais compartimentos do SNC. O diagnóstico é estabelecido na presença de (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/).:

• Positividade do líquor
• Positividade do sinal da veia central
• Disseminação no tempo

Esclerose múltipla de início na infância

Os critérios de McDonald de 2024 podem ser utilizados para diagnóstico de EM em pacientes com início antes dos 18 anos. Nessa população, os critérios não podem ser aplicados no contexto de encefalomielite disseminada aguda (ADEM). Para pacientes com idade < 12 anos, a pesquisa de anti-MOG é recomendada para a exclusão de MOGAD antes da aplicação dos critérios, visto que é uma condição mais prevalente nessa faixa etária e com apresentação clínica semelhante à EM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40975101/).