Nitrofurantoína vs. Fosfomicina para Tratamento de Cistite

A cistite é uma das infecções mais frequentes na atenção primária, acometendo até 10% das mulheres anualmente e mais de 50% das mulheres ao longo da vida [1]. As diretrizes recomendam nitrofurantoína, fosfomicina e, em alguns países, pivmecilinam, como tratamento de primeira linha. O estudo SCOUT, publicado no Lancet em abril de 2026, comparou diretamente esses três antibióticos e dois esquemas de fosfomicina. Este tópico aborda as recomendações atuais de tratamento e os resultados do estudo [1].

Recomendações de tratamento para cistite

O relatório conjunto de instituições brasileiras de infectologia, ginecologia e obstetrícia, urologia e medicina laboratorial para o tratamento de cistite de 2020 recomenda o uso de nitrofurantoína ou fosfomicina como primeira linha para cistite (tabela 1) [2]. A diretriz conjunta americana e europeia de 2010 e o posicionamento do American College of Physicians de 2021 fazem recomendação semelhante, mas incluem sulfametoxazol-trimetoprima em locais de baixa resistência e pivmecilinam onde for disponível (tabela 2) [3,4]. Pivmecilinam não está disponível no Brasil.

Regimes de tratamento de cistite em mulheres não grávidas.

Recomendações de tratamento de cistite em mulheres.

O termo infecção do trato urinário (ITU) não complicada é comumente usado como sinônimo de cistite. Diretrizes mais recentes sobre ITU são focadas em tratamento de pielonefrite ou ITU complicada [5,6]. Veja mais em "Nova Diretriz Americana de 2025 sobre Tratamento de Infecção Urinária Complicada" e "Diretriz de Infecção do Trato Urinário".

Nitrofurantoína e fosfomicina

A nitrofurantoína possui três formulações [7,8]:

Macrocristalina: disponível no Brasil, recomendada em doses de 50 a 100 mg a cada 6 horas.
Monohidratada-macrocristalina: apresentação com liberação modificada, mais lenta, podendo ser usada a cada 12 horas. Não está disponível no Brasil.
Microcristalina: absorção mais rápida que a macrocristalina e associada a maior número de eventos adversos. Também não é disponível no Brasil.

Os principais efeitos adversos da nitrofurantoína são náuseas, vômitos e cefaleia [7]. Um efeito adverso menos comum é a toxicidade pulmonar. Pode ocorrer horas a semanas após início do uso, causando febre, tosse, dispneia, eosinofilia e lesões de pele.

De acordo com a bula, a droga é contraindicada para pacientes com taxa de filtração glomerular menor que 60 mL/min. Em estudos observacionais com pacientes com taxas de filtração entre 30 e 60 mL/min, a eficácia foi semelhante, mas um estudo encontrou maior incidência de toxicidade pulmonar nesse grupo [9-11]. Também há contraindicação em deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), pelo risco de precipitar hemólise.

A posologia habitual da fosfomicina trometamol para cistite é de 3 g por via oral em dose única. Duas ou mais doses são utilizadas de forma off-label, mas o benefício em relação à dose única não é claro [12]. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais, como diarreia e náuseas. A fosfomicina não é recomendada para infecções por Klebsiella pneumoniae, devido à presença frequente de resistência [13].

A nitrofurantoína e a fosfomicina também são opções para o tratamento de cistite por bactérias multidroga resistentes (MDR), como produtoras de ESBL ou KPC, já que não são inibidas por essas enzimas [13].

Sulfametoxazol-trimetoprima e quinolonas

Embora o sulfametoxazol-trimetoprima (SMX-TMP) seja uma opção de primeira linha em diretrizes internacionais, o uso empírico no Brasil é desaconselhado devido às elevadas taxas de resistência local. O estudo ARESC de 2009 avaliou resistência de E. coli em pacientes com cistite em diversos países e encontrou 45,5% de resistência a SMX-TMP [14]. Estudos menores mais recentes sugerem que essas taxas permanecem elevadas [15,16]. A diretriz conjunta americana e europeia recomenda que o SMX-TMP só seja utilizado empiricamente quando a taxa de resistência local for inferior a 20%, limiar que não é atingido na maioria das regiões brasileiras [3].

Fluoroquinolonas não são recomendadas como primeira linha de rotina para tratamento de cistite. Devem ser reservadas como alternativa apenas quando outros agentes não puderem ser utilizados, pelo risco de efeitos adversos graves (como tendinopatia, neuropatia periférica, prolongamento do QTc e infecção por Clostridioides difficile) e à indução de resistência bacteriana [3,13,17]. Em 2016, o Food and Drug Administration (FDA) emitiu um alerta recomendando evitar fluoroquinolonas para infecções não complicadas, como cistite e sinusite, e utilizar nesse contexto somente quando alternativas não estiverem disponíveis.

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O estudo SCOUT

O SCOUT foi um ensaio clínico randomizado, aberto (open-label), multicêntrico e pragmático, conduzido em centros de atenção primária na Espanha entre 2022 e 2024 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42026010/). Os pesquisadores compararam quatro esquemas de antibiótico para cistite não complicada em mulheres:

Fosfomicina, dose única de 3 g.
Fosfomicina, duas doses de 3 g, com intervalo de 24 horas entre as doses.
Nitrofurantoína macrocristalina: 100 mg, 3 vezes ao dia por 5 dias.
Pivmecilinam: 400 mg, 3 vezes ao dia por 3 dias.

Foram incluídas mulheres com pelo menos um sintoma característico de ITU (disúria, urgência urinária, polaciúria ou dor suprapúbica, por exemplo), sem explicação alternativa, e fita reagente de urina positiva para nitritos ou esterase leucocitária. Foram excluídas pacientes com alterações sugestivas de ITU complicada ou de diagnósticos alternativos, e aqueles com contraindicação a alguma das intervenções propostas (tabela 3).

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O desfecho primário foi a resolução clínica no sétimo dia, definida como desaparecimento de todos os sintomas de infecção reportados pelas pacientes. Os desfechos secundários foram resolução clínica nos dias 14 e 28, erradicação bacteriológica nos dias 14 e 28, tempo até resolução clínica, recorrências, adesão ao tratamento, satisfação da paciente e eventos adversos.

As análises foram realizadas principalmente por intenção de tratar (intention-to-treat), com uma análise por protocolo (per-protocol) utilizada de forma secundária.

Foram randomizadas 768 mulheres entre abril de 2022 e novembro de 2024. O tamanho amostral planejado de 1120 pacientes não foi atingido por esgotamento do financiamento. A mediana de idade foi de 48 anos. A maioria (82%) já havia tido ITU prévia. Uroculturas basais foram coletadas ao diagnóstico e estavam disponíveis em 96% dos casos.

Resultados do desfecho primário: a nitrofurantoína apresentou a maior taxa absoluta de resolução clínica no dia 7 (74%), seguida por pivmecilinam (70%), fosfomicina duas doses (67%) e fosfomicina dose única (59%). Nas comparações entre dois tratamentos, o estudo definiu como clinicamente significativa uma diferença de pelo menos 10 pontos percentuais absolutos. A nitrofurantoína foi significativamente superior à fosfomicina em dose única (diferença de 15,5 pontos percentuais; IC 95% 5,9–25,1). A fosfomicina em duas doses apresentou diferença numérica em relação à dose única, mas sem significância estatística (8,5 pontos percentuais; IC 95% −1,4 a 18,3).
Resultados dos desfechos secundários: a nitrofurantoína manteve a maior taxa de resolução clínica nos dias 14 (81%) e 28 (79%), enquanto a fosfomicina dose única apresentou as menores taxas, 68% e 66%, respectivamente. Na subanálise de pacientes com ITU confirmada microbiologicamente, a nitrofurantoína apresentou eficácia clínica significativamente superior, superando a fosfomicina em dose única em 34,9 pontos percentuais.
Eventos adversos: ocorreram em 23,6% dos participantes (fosfomicina dose única, 19,9%; fosfomicina duas doses, 26,3%; nitrofurantoína, 26,8% e pivmecilinam, 21,2%). A maioria foi leve e de natureza gastrointestinal.

Pontos de destaque e críticas ao estudo

O desenho aberto (open-label), ou seja, a ausência de cegamento, pode ter influenciado a avaliação subjetiva dos sintomas pelas pacientes. Isso tende a favorecer os esquemas de múltiplas doses (nitrofurantoína e pivmecilinam). Pacientes que receberam dose única (fosfomicina) podem ter tido menor expectativa de cura, influenciando o relato de sintomas. Contudo, houve coerência entre os desfechos clínicos e microbiológicos, o que ajuda a mitigar essas preocupações. O estudo prévio de 2018 também era aberto e apresentou a mesma limitação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710295/).

O estudo não atingiu o tamanho amostral planejado (768 de 1.120 pacientes previstas), resultando em poder estatístico estimado de 66,7%, abaixo dos 80% planejados. Isso pode ter inviabilizado a detecção de diferenças relevantes (por exemplo, entre os grupos de fosfomicina). Além disso, apenas 64% completaram o estudo conforme o protocolo.

O número baixo de uroculturas positivas também é um apontamento. Somente 57% das uroculturas basais coletadas ao diagnóstico apresentaram resultado positivo para pelo menos um uropatógeno. As taxas de resistência aos antibióticos foram similares, variando de aproximadamente 10% para fosfomicina e nitrofurantoína a 16% para pivmecilinam.

A posologia da nitrofurantoína utilizada diverge da bula e das principais referências. O SCOUT utilizou nitrofurantoína macrocristalina na dose de 100 mg, 3 vezes ao dia por 5 dias. Essa posologia não corresponde às bulas brasileira, europeia e americana, do FDA, para a formulação macrocristalina (Macrodantina®), que recomendam 100 mg, 4 vezes ao dia. Essa posologia foi usada em um estudo similar publicado no Journal of the American Medical Association (JAMA) em 2018. Nesse estudo, a justificativa dessa dose foi por ser recomendada em diretrizes europeias, como as da França, Bélgica e Países Baixos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710295/). Um estudo que comparou a recomendação de nitrofurantoína em 27 diretrizes identificou grande variação de tempo de tratamento, dose e intervalo entre doses, mas sem estudo comparativo entre os diferentes esquemas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37738416/). Uma revisão de farmacocinética e farmacodinâmica de 2019 destaca que, apesar de mais de 60 anos de uso, a justificativa para os diferentes regimes posológicos da nitrofurantoína é escassa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30947111/).

As pacientes foram orientadas a tomar a fosfomicina em jejum ou pelo menos 2 horas após as refeições, sem instrução específica sobre o horário de administração ou o esvaziamento vesical prévio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42026010/). As bulas europeia e brasileira do Monuril® recomendam que a fosfomicina seja tomada à noite, antes de deitar e após esvaziar a bexiga (https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/fosfomycin-article-31-referral-annex-iii_en.pdf, https://databaseprodotti.zambon.com/sites/default/files/product_downloads/Bula%20Profissional%20Monuril%20%282%29.pdf). A fosfomicina atinge concentrações urinárias de pico nas primeiras duas a quatro horas após a ingestão em jejum. A administração noturna com bexiga vazia permite que o fármaco permaneça em contato com a mucosa vesical por um período mais prolongado durante o sono, sem diluição por micções frequentes. A ausência dessa orientação no protocolo do SCOUT pode ter influenciado a eficácia da fosfomicina, embora o impacto clínico dessa medida não tenha sido avaliado em estudos comparativos.

Perspectivas

Mesmo com limitações, o SCOUT é a primeira comparação direta entre três antibióticos de primeira linha para cistite não complicada.

O estudo reforça os resultados de um ensaio clínico publicado no JAMA em 2018, que já havia demonstrado superioridade da nitrofurantoína sobre a fosfomicina em dose única. Nesse estudo com 513 mulheres, a resolução clínica em 28 dias foi de 70% com nitrofurantoína contra 58% com fosfomicina dose única (diferença de 12% [IC 95% 4-21%]; p = 0,004), com superioridade também na resposta microbiológica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29710295/). Além disso, no Brasil, a nitrofurantoína mantém as menores taxas de resistência entre os antibióticos orais e é a opção de menor custo, sendo disponível também no SUS.

O SCOUT também comparou a fosfomicina em dose única contra duas doses. A fosfomicina em duas doses apresentou resolução clínica numericamente superior à dose única (67% vs 59%), embora a diferença não tenha atingido significância estatística.

A facilidade posológica da fosfomicina a torna uma escolha comum entre médicos e pacientes. Caso a fosfomicina seja escolhida, o esquema de duas doses (3 g com intervalo de 24 horas entre as doses) pode ser considerado, embora exista dúvida sobre superioridade em relação à dose única. São necessários mais estudos com maior poder estatístico para confirmar essa diferença.