Hipocalcemia: Investigação e Tratamento

O cálcio participa do processo de mineralização óssea, da contração muscular e da transmissão nervosa. A hipocalcemia aguda pode cursar com manifestações neurológicas e cardíacas ameaçadoras à vida, enquanto a hipocalcemia crônica está associada à pior qualidade de vida [1-3]. Esse tópico revisa a investigação, as etiologias e o manejo da hipocalcemia.

Quando suspeitar

A hipocalcemia pode ser assintomática e identificada de forma incidental em exames laboratoriais ou apresentar sintomas variados (tabela 1). A hipocalcemia de instalação aguda tende a ser mais sintomática do que a de instalação crônica, pois os mecanismos compensatórios mediados pelo paratormônio (PTH) não conseguem corrigir imediatamente a redução do cálcio sérico (figura 1) [1].

Os sintomas mais associados à hipocalcemia decorrem de hiperexcitabilidade neuromuscular e instabilidade elétrica cardíaca, como parestesias periorais e de extremidades, espasmos musculares (inclusive laríngeos), convulsões, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, arritmias (como taquicardia ventricular polimórfica) e insuficiência cardíaca [1,4-6].

Há manifestações da hipocalcemia que decorrem de maior tempo de exposição a distúrbios metabólicos. Essas manifestações ocorrem nas formas crônicas de hipocalcemia e incluem catarata subcapsular, calcificação dos gânglios da base, ansiedade, irritabilidade, depressão, demência, parkinsonismo, alterações dentárias e ungueais [7].

Apesar de a hipocalcemia crônica ser frequentemente relatada como assintomática ou oligossintomática, estudos recentes que avaliaram pacientes com hipocalcemia crônica por hipoparatireoidismo revelaram que 90% dos pacientes apresentam sintomas e 84% relatam impacto na qualidade de vida [2,3]. Os sintomas mais frequentes são neuromusculares (parestesias e espasmos). Além disso, 36% dos pacientes relataram necessidade de atendimento de urgência em algum momento da vida devido a manifestações graves da hipocalcemia, como crises epilépticas [2].

Os sinais de exame físico classicamente descritos na hipocalcemia são o sinal de Chvostek e o sinal de Trousseau:

Sinal de Chvostek: é a contração dos músculos faciais após a percussão do nervo facial ipsilateral na região pré-auricular. Um estudo que avaliou 3.434 indivíduos saudáveis identificou baixa sensibilidade de 26%, mas razão de verossimilhança positiva moderada de 6,9 [8,9]. Portanto, a ausência do sinal de Chvostek não afasta o diagnóstico de hipocalcemia, enquanto sua presença aumenta a probabilidade do distúrbio.
Sinal de Trousseau: espasmo carpal desencadeado pela oclusão temporária da circulação do membro superior com um manguito de pressão arterial insuflado a 20 mmHg acima da pressão arterial sistólica do paciente e mantido por aproximadamente 3 minutos. Não há estudos robustos que avaliem sua acurácia diagnóstica para hipocalcemia, de modo que sua interpretação deve ser realizada em conjunto com o restante do quadro clínico [1].

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Avaliação inicial e etiologias

A dosagem sérica de cálcio total deve ser realizada em pacientes sintomáticos ou com condições de risco para hipocalcemia, independentemente de sintomas. Os principais grupos de risco incluem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36054621/):

Pacientes submetidos a cirurgia cervical anterior.
Portadores de doença renal crônica (DRC).
Indivíduos com deficiência de vitamina D.
Pacientes em uso de medicações potencialmente relacionadas à hipocalcemia, como os bisfosfonatos e o denosumabe.
Pacientes com hipomagnesemia.

A faixa de normalidade do cálcio pode variar entre laboratórios e conforme a forma de armazenamento da amostra. De forma geral, a hipocalcemia pode ser definida pelo cálcio sérico total < 8,5 mg/dL (2,12 mmol/L) ou cálcio ionizado < 4,68 mg/dL (1,17 mmol/L) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). Caso a hipocalcemia seja identificada, deve-se confirmá-la preferencialmente pela medida do cálcio ionizado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

O uso de fórmulas de correção do cálcio pela albumina pode subestimar a hipocalcemia verdadeira e não classificar adequadamente o paciente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352866/). Um estudo com mais de 22.000 pacientes evidenciou que o cálcio não ajustado apresentou maior concordância com o cálcio ionizado do que as fórmulas de correção pela albumina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39836424/). Veja mais em "Hipercalcemia: Como Investigar".

Etiologias de hipocalcemia

As causas de hipocalcemia incluem uso de medicações, doença renal crônica, deficiência de vitamina D, hipomagnesemia, hipoparatireoidismo, doenças agudas graves (incluindo sepse), entre outros (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30449546/). A frequência dessas etiologias varia conforme o cenário de apresentação do paciente (UTI e pronto-socorro, por exemplo) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23734769/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395330/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839645/). Não há estudos que avaliem sistematicamente as etiologias da hipocalcemia crônica em ambiente ambulatorial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

A hipocalcemia foi identificada em 55-80% dos pacientes internados em unidades de terapia intensiva e, em geral, é atribuída a doenças agudas graves, sem necessidade de investigação adicional. A normalização da calcemia ocorre na maioria dos pacientes em até 4 dias de internação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23734769/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395330/).

No departamento de emergência, um estudo de coorte avaliou as etiologias da hipocalcemia em pacientes com cálcio sérico < 1,9 mmol/L. A causa do distúrbio permaneceu indefinida em 63% dos casos. Entre os pacientes nos quais foram identificados fatores causais, a maioria apresentava etiologias simultâneas, destacando-se desnutrição, neoplasia ativa, sepse, deficiência de vitamina D e hipomagnesemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839645/).

Quando a etiologia da hipocalcemia não estiver clara pelo contexto clínico, a investigação inclui PTH, fósforo, magnésio, creatinina, 25-OH-vitamina D e fosfatase alcalina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). As causas são divididas em diretamente associadas ao PTH e não associadas ao PTH (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

[tabela id=2046 index=4]

Hipocalcemia com PTH baixo ou inapropriadamente normal

A hipocalcemia associada a níveis baixos ou inapropriadamente normais de PTH sugere dificuldade na secreção hormonal pelas paratireoides (figura 1). Esse padrão laboratorial sugere deficiência absoluta ou funcional de PTH. As principais causas são distúrbios do magnésio e hipoparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/).

Distúrbios do magnésio

Hipomagnesemia e hipermagnesemia podem causar hipocalcemia. A hipomagnesemia suprime a secreção de PTH e causa resistência periférica ao hormônio, resultando em hipocalcemia com PTH baixo ou inapropriadamente normal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838313/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1939521/). Além disso, a hipomagnesemia reduz a atividade da 1α-hidroxilase renal, diminuindo a produção de calcitriol e a reabsorção intestinal de cálcio. Apesar de raro, há relatos de PTH elevado na hipocalcemia por hipomagnesemia aguda, possivelmente devido a um mecanismo predominante de resistência ao PTH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21594582/).

Quando há hipocalcemia associada à hipomagnesemia, o tratamento deve focar inicialmente na reposição de magnésio, pois o distúrbio do cálcio não é completamente corrigido sem essa etapa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838313/). Veja mais em "Hipomagnesemia".

A hipermagnesemia leva à supressão do PTH porque o magnésio atua como um agonista do receptor sensor de cálcio nas paratireoides, mimetizando o efeito do cálcio elevado. Isso ocorre principalmente em pacientes com comprometimento da função renal, expostos a preparações contendo magnésio ou que recebem reposição desse eletrólito (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6709029/).

Hipoparatireoidismo

O hipoparatireoidismo é diagnosticado laboratorialmente na presença de hipocalcemia (confirmada) e PTH baixo ou inapropriadamente normal, após exclusão de distúrbios do magnésio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). O hipoparatireoidismo pós-cirúrgico corresponde a aproximadamente 68% dos casos e pode ocorrer após tireoidectomia total, paratireoidectomia ou outras cirurgias cervicais anteriores, seja por lesão, desvascularização ou remoção inadvertida das paratireoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511787/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/).

No hipoparatireoidismo pós-cirúrgico, a hipocalcemia se manifesta nas primeiras 24-48 horas do pós-operatório e pode ser transitória (recuperação em semanas a meses) ou permanente (definida como persistência > 6-12 meses) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36054621/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). Pacientes operados por doença de Graves ou hiperparatireoidismo com valores de PTH pré-operatórios muito elevados (como no hiperparatireoidismo secundário à DRC) apresentam risco adicional de "fome óssea" (hungry bone syndrome), na qual o osso previamente desmineralizado aumenta significativamente a captação de cálcio após a correção do hiperparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29848235/).

Em pacientes com hipoparatireoidismo sem antecedente de cirurgia cervical, deve-se considerar etiologias mais raras ou hipoparatireoidismo idiopático (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511787/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/):

Causas autoimunes: ocorrem com maior frequência no contexto da síndrome poliglandular autoimune tipo 1. A tríade clássica inclui candidíase mucocutânea crônica, insuficiência adrenal e hipoparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562162/).
Causas genéticas: como a hipocalcemia familiar crônica, que ocorre em pacientes com mutações ativadoras do receptor sensível ao cálcio (calcium-sensing receptor), nas quais a hipocalcemia não é percebida como um gatilho para estimular a produção de PTH.
Destruição glandular: pode ocorrer por infiltração neoplásica, infecciosa, doenças de depósito, entre outras.

Hipocalcemia com PTH elevado

As paratireoides estão funcionantes na hipocalcemia com PTH elevado. Algumas situações em que a produção de PTH não é suficiente para manter a calcemia normal incluem deficiência de vitamina D, doença renal crônica e uso de medicações. Outras causas estão descritas na tabela 2 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

[tabela id=2043 index=3]

Deficiência de vitamina D

A hipocalcemia por hipovitaminose D ocorre em casos de deficiência grave e prolongada, com níveis de 25-OH-vitamina D inferiores a 4-12 ng/mL, ou quando coexistem outros fatores predisponentes, como doença renal crônica, hipomagnesemia ou síndromes disabsortivas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597633/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28379394/).

A deficiência grave de vitamina D reduz a produção de calcitriol e compromete a absorção intestinal de cálcio (figura 1). Ocorre elevação compensatória do PTH (hiperparatireoidismo secundário), que aumenta a reabsorção renal de cálcio, estimula a conversão da vitamina D residual em calcitriol e promove o aumento da reabsorção óssea. Nessa fase, o perfil laboratorial típico inclui PTH elevado, fósforo baixo ou normal-baixo (em decorrência do efeito fosfatúrico do PTH) e fosfatase alcalina frequentemente elevada, refletindo o aumento do remodelamento ósseo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

Em indivíduos saudáveis, a absorção intestinal de cálcio permanece relativamente preservada mesmo com níveis levemente reduzidos de vitamina D. Um estudo que avaliou o perfil de cálcio em pacientes com níveis variados de vitamina D demonstrou que a elevação de PTH foi observada predominantemente em pacientes com níveis inferiores a 4 ng/mL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597633/). Portanto, valores levemente reduzidos de vitamina D em indivíduos saudáveis não devem ser interpretados como causa de hipocalcemia.

Veja em "Vitamina D: Nova Diretriz para Mensuração e Reposição".

Doença renal crônica (DRC)

O distúrbio mineral e ósseo (DMO) da DRC é uma complicação sistêmica que inclui hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário e calcificação vascular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39864017/).

A hipocalcemia resulta de múltiplos mecanismos na DRC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26303319/):

Redução da conversão renal de 25-OH-vitamina D em calcitriol pela diminuição da 1α-hidroxilase
Retenção de fosfato com hiperfosfatemia
Elevação do FGF-23 (fator de crescimento de fibroblastos 23, produzido pelos ossos), que suprime ainda mais a produção de calcitriol.

Esses fatores levam ao hiperparatireoidismo secundário, que inicialmente mantém o cálcio sérico à custa de reabsorção óssea aumentada, podendo evoluir com hipocalcemia, particularmente quando há queda da taxa de filtração glomerular abaixo de 30 mL/min/1,73 m² (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26303319/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39864017/). O perfil laboratorial típico inclui PTH elevado, fósforo elevado, cálcio baixo ou normal-baixo e 25-OH-vitamina D normal ou baixa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/).

Hipocalcemia associada a drogas

Diversas medicações podem causar hipocalcemia. As mais comuns na prática clínica são as medicações antirreabsortivas utilizadas no tratamento da osteoporose, como os bisfosfonatos e o denosumabe (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36970786/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259788/).

A hipocalcemia ocorre em aproximadamente 0,6% dos pacientes com função renal normal que fazem uso de denosumabe, mas em até 24% dos pacientes com TFG < 15 mL/min, e ocorre nas primeiras 2-5 semanas após a injeção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36970786/). Os bisfosfonatos, como o ácido zoledrônico, apresentam risco menor do que o denosumabe, principalmente em pacientes com DRC e deficiência de vitamina D (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009245/). Outras drogas potencialmente relacionadas estão descritas na tabela 2.

Tratamento

O tratamento da hipocalcemia inclui tratamento de sua causa:

Medicações potencialmente implicadas na hipocalcemia devem ser suspensas quando possível.
Hipomagnesemia, hipovitaminose D e hiperfosfatemia devem ser tratados quando presentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/). Veja mais em "Hipomagnesemia", "Vitamina D: Nova Diretriz para Mensuração e Reposição" e "Doença Renal Crônica: KDIGO 2024".
Pacientes com hipoparatireoidismo devem receber reposição de calcitriol (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).
Em pacientes com doenças críticas, o tratamento da doença de base é o principal pilar terapêutico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395330/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23734769/).

Não há estudos que avaliem a melhor estratégia para a reposição de cálcio. As recomendações a seguir baseiam-se em práticas clínicas atuais e em consensos de especialistas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

Reposição intravenosa de cálcio

A reposição intravenosa é indicada na presença de sintomas graves (crise epiléptica, laringoespasmo, arritmias ou prolongamento do intervalo QT). Ela também deve ser considerada em pacientes oligossintomáticos com hipocalcemia severa (cálcio total ≤ 7,5 mg/dL ou 1,9 mmol/L ou cálcio iônico ≤ 4 mg/dL ou 1 mmol/L). (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

Pacientes com manifestações graves, antecedentes de arritmias ou uso de digoxina devem ser submetidos à monitorização eletrocardiográfica contínua durante a infusão, devido ao potencial arritmogênico do cálcio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/). As formulações disponíveis são gluconato de cálcio 10%, preferido por ser menos vesicante, e cloreto de cálcio 10% (tabela 3).

[tabela id=2044 index=5]

O cálcio deve ser administrado em bolus inicial ao longo de 10-20 minutos, o qual pode ser repetido após 10-60 minutos caso os sintomas persistam. Uma infusão de manutenção deve ser iniciada simultaneamente, com vazão inicial usual de 0,5–2 mg/kg/h de cálcio elementar. Ajustes devem ser realizados conforme os valores de cálcio, dosados a cada 1-4 horas, com o objetivo de manter a calcemia no limite inferior da normalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

A reposição intravenosa deve ser mantida até a estabilização clínica e laboratorial do paciente e o estabelecimento de terapia específica para a causa subjacente, com transição para reposição oral quando apropriado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/). Diluições do bolus e infusão contínua com gluconato de cálcio estão descritas na tabela 3.

Reposição oral de cálcio

A reposição oral de cálcio deve ser considerada em pacientes com hipocalcemia aguda leve (cálcio total corrigido > 1,9 mmol/L), até o esclarecimento da etiologia e do tratamento específico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

Pacientes com hipoparatireoidismo devem receber reposição oral de cálcio, juntamente com calcitriol, com o objetivo de manter os níveis séricos de cálcio próximos ao limite inferior da faixa de normalidade e prevenir sintomas da hipocalcemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). O colecalciferol, em doses altas, pode ser considerado como alternativa ou em associação ao calcitriol, caso haja deficiência de vitamina D. Em casos refratários, pode ser necessária terapia com PTH recombinante, administrado por via subcutânea, mas não há formulações aprovadas para uso no Brasil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).

A reposição de cálcio e de calcitriol aumenta a absorção intestinal de cálcio e corrige parcialmente a hipocalcemia, mas não restaura o efeito anticalciúrico do PTH no túbulo distal. Por isso, o tratamento está frequentemente associado à hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase e insuficiência renal, ressaltando a necessidade de monitorização cuidadosa dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).

As formulações de sais de cálcio mais comuns são o carbonato de cálcio, disponível pelo SUS, e o citrato de cálcio. As doses habituais são de 500-2000 mg/dia de cálcio elementar (equivalente a 1,25-5 g de carbonato de cálcio), divididas em 2-3 tomadas diárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). O carbonato de cálcio deve ser administrado junto às refeições, devido à melhor absorção associada à acidez gástrica, enquanto o citrato de cálcio pode ser ingerido com ou sem alimentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).