Amoxicilina vs Amoxicilina com Clavulanato para Tratamento de Sinusite

Diretrizes sobre o tratamento de sinusite recomendam o uso de amoxicilina associada ou não ao clavulanato como primeira opção para o tratamento de sinusite bacteriana aguda. [1-3] Porém, a associação com um inibidor de beta-lactamase tem sido questionada devido à aparente ausência de benefício, ao aumento do risco de efeitos colaterais e à pressão seletiva sobre patógenos resistentes [2]. Este tópico aborda essa questão e detalha um novo estudo observacional, publicado no JAMA em 2026, que corrobora esta hipótese [4].

Recomendações atuais de tratamento de sinusite bacteriana

A diretriz da American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery Foundation (AAO-HNSF) de 2025 sobre rinossinusite sugere que, para pacientes com diagnóstico de rinosinusite aguda (RSA), seja feita observação ativa [2]. A observação ativa consiste em adiar a antibioticoterapia por 3 a 5 dias em pacientes previamente hígidos com RSA bacteriana, iniciando antibiótico caso ocorra piora ou ausência de melhora após esse período. Veja mais em "Rinossinusite Aguda: Diretriz de 2025".

Caso seja optado pelo início de antibioticoterapia, a diretriz sugere a prescrição de amoxicilina ou amoxicilina-clavulanato por 5 a 7 dias. A escolha entre os dois deve ser feita a critério de quem prescreve, porém, na discussão da diretriz, os autores favorecem o uso de amoxicilina isoladamente [2]. Essa decisão é destacada pelo uso racional de escolha antimicrobiana considerando aspectos de custo benefício e perfil de segurança. O consenso brasileiro da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial (ABORL-CCF) de 2024 faz uma sugestão semelhante, mas destaca que a amoxicilina é o tratamento inicial racional.

Outras diretrizes do Canadá e Reino Unido colocam a amoxicilina sem clavulanato ou outras penicilinas como primeira escolha [5,6]. Já a diretriz da Infectious Disease Society of America (IDSA) de 2012 sugere amoxicilina-clavulanato como escolha inicial de tratamento empírico [1].

Em pacientes com alergia à penicilina, podem ser prescritos doxiciclina, levofloxacino e moxifloxacino. Veja mais em "Antibiótico para Sinusite".

Amoxicilina com clavulanato

O clavulanato é um inibidor de beta-lactamase e sua associação com amoxicilina restaura a sensibilidade a bactérias que produzem essa enzima. Alguns exemplos são:

Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)
Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de beta-lactamase
E. coli, Klebsiella e outras enterobactérias (a depender do tipo de beta-lactamase).
Anaerobios como Fusobacterium sp e Bacteroides sp.

A tabela 1 elenca o espectro de ação completo da amoxicilina-clavulanato.

Espectro de ação da amoxicilina + clavulanato.

Outras bactérias são resistentes à amoxicilina por outros mecanismos e a adição de clavulanato não restaura a sensibilidade:

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)
Streptococcus pneumoniae resistente a amoxicilina
Enterococcus sp resistente a ampicilina
Acinetobacter sp. e Pseudomonas sp.
E. coli, Klebsiella sp. e outras enterobactérias produtoras de KPC e outras carbapenemanses.

A associação de amoxicilina-clavulanato está associada a um maior número de efeitos adversos gastrointestinais. A diarreia é um dos mais comuns, com cerca de 1 em cada 5 pacientes desenvolvendo esta complicação [7]. O seu uso também está associado à hepatotoxicidade de padrão tipicamente colestático [8,9].

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Amoxicilina vs amoxicilina-clavulanato

Existe grande variação entre as diretrizes quanto à escolha do antibiótico empírico para a rinossinusite bacteriana aguda. Algumas recomendam amoxicilina-clavulanato como primeira opção, enquanto outras preferem amoxicilina isolada ou reservam o clavulanato para situações específicas, como doença mais grave e falha terapêutica.

Racional para prescrição de amoxicilina-clavulanato

O principal argumento para o uso de amoxicilina-clavulanato como tratamento empírico inicial é a possibilidade de resistência à amoxicilina em alguns dos principais agentes etiológicos da rinossinusite bacteriana aguda (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22438350/).

Os patógenos mais frequentes na sinusite bacteriana aguda são Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35571/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16513492/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4149238/ , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14837724/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14146702/). Outros agentes, como Staphylococcus aureus, enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa, podem causar sinusite, embora sejam menos comuns.

Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis podem produzir beta-lactamases, tornando-se resistentes à amoxicilina. No Brasil, os dados específicos sobre sinusite são escassos. Dados nacionais de vigilância de meningites e pneumonias sugerem que menos de 10% dos H. influenzae produzem beta-lactamase.

Contudo, esse dado deve ser interpretado com cautela, pois pode não refletir adequadamente a microbiologia da rinossinusite aguda. Para M. catarrhalis, estudos brasileiros mais antigos encontraram taxas muito elevadas de produção de beta-lactamase, próximas de 98%, e baixa sensibilidade à amoxicilina isolada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11980591/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11168105/)

A justificativa da diretriz da IDSA para orientar a amoxicilina-clavulanato como tratamento inicial é as taxas de resistência de H. influenzae, estimadas em 27 a 43% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22438350/). Outro argumento é que, após a vacinação pneumocócica, pode ter ocorrido redução proporcional de infecções por S. pneumoniae e aumento relativo da importância de H. influenzae e M. catarrhalis.

Racional para prescrição de amoxicilina

A evidência clínica direta que compare amoxicilina e amoxicilina-clavulanato é limitada. Estudos randomizados não demonstraram superioridade clínica do clavulanato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3520469/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335733/). Em adultos, a comparação entre os dois é feita por estudos observacionais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999289/).

Além da ausência de benefício em estudos, outros possíveis argumentos a favor do uso de amoxicilina isoladamente, são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/):

A maioria dos casos de sinusite apresenta resolução espontânea após duas semanas mesmo sem uso de antibiótico
O benefício do antibiótico é incerto nas sinusites agudas
A infecção também não está comumente associada a quadros mais graves, como sepse. Assim, mesmo que a cobertura inicial seja inadequada, existe a possibilidade de melhora espontânea ou, em pacientes que mantêm sintomas, há tempo para troca do antibiótico
O uso de amoxicilina-clavulanato está associado a um maior número de efeitos adversos e pode potencialmente contribuir para a formação de resistência bacteriana

O estudo

O novo estudo publicado no JAMA buscou avaliar o risco de falha do tratamento e efeitos adversos em pacientes tratados para sinusite bacteriana com amoxicilina comparado a amoxicilina-clavulanato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999289/).

Este foi um estudo de coorte retrospectiva com pacientes adultos (18 a 64 anos) com diagnóstico de sinusite aguda entre janeiro de 2018 e dezembro de 2023 divididos em dois grupos conforme o tratamento:

Amoxicilina-clavulanato 875/125 mg VO 12h/12h.
Amoxicilina 875 mg VO 12h/12h ou 500 mg VO 8h/8h.

A tabela 2 apresenta detalhes da metodologia do estudo.

[tabela id=2040 index=2]

Desfecho primário: falha do tratamento da sinusite, em até 14 dias, que foi definida como:

Nova dispensação de um antibiótico diferente daquele prescrito inicialmente (troca do antibiótico sem atendimento, por teleatendimento ou por visita ao consultório),
Ida ao pronto socorro por conta da sinusite aguda
Internação por causa da sinusite aguda
Internação por complicações da sinusite

A troca do antibiótico por efeito adverso não foi considerada falha do tratamento.

Foram incluídos 521.244 pacientes na coorte final, sendo que, após o pareamento por escore de propensão, 117.304 pacientes em cada braço foram analisados. Antes do pareamento, observou-se que os pacientes que receberam amox-clav também receberam mais tratamento com corticoide oral (15,1% X 11,7%) e tinham maiores taxas de exposição à amox-clav previamente (15,3% X 10,5%).

Após o pareamento não houve diferença nas taxas de falha de tratamento (RR 0,96; IC95% 0,92-1,01):

Tratados com amoxicilina-clavulanato: falha em 3.541/117.304 (3,0%)
Tratados com amoxicilina: falha em 3.674/117.304 (3,1%)

O motivo mais frequente para falha de tratamento foi a prescrição de um antibiótico diferente, que ocorreu de forma semelhante entre os grupos (2,2% vs 2,0%).

Na análise de subgrupo observou-se que, nos pacientes com idade entre 18 e 44 anos, houve um risco menor de falha de tratamento naqueles tratados com amox-clav (RR 0,9; IC95% 0,84-0,96). No entanto, a redução do risco absoluto foi pequena, refletindo um NNT de 365. Não houve diferença entre as posologias da amoxicilina.

As taxas de efeitos adversos gerais associados aos antibióticos foram semelhantes entre os dois grupos (RR 1,04; IC95% 0,97-1,12). No grupo amoxicilina-clavulanato houve uma incidência discretamente maior de infecção por Clostridioides difficile e de infecção por leveduras (ex.: candidíase vulvovaginal).

Há risco de viés de indicação, em que pacientes mais sintomáticos ou mais graves podem ter recebido mais prescrições de amoxicilina-clavulanato. Isso foi minimizado pelo pareamento por escore de propensão, incluindo a análise de diversas variáveis que poderiam ser confundidoras por estarem potencialmente associadas à gravidade da sinusite (tempo prescrito de antibiótico, sintomas presentes, comorbidades, medicações em uso concomitante, nível de complexidade do atendimento etc). Além disso, foi realizada uma análise do padrão de busca no serviço de saúde desses pacientes no último ano (aqueles que buscam atendimento com mais frequência podem tender a ser mais expostos a amoxicilina-clavulanato). Depois, foi realizada uma nova análise com escore de propensão de alta dimensão, em que 200 outras covariáveis foram computadas para encontrar possíveis outros confundidores que poderiam passar despercebidos. Mesmo assim, os resultados continuaram os mesmos.

Perspectivas

Apesar do racional microbiológico, a superioridade da amoxicilina-clavulanato não se traduz em benefício clínico mensurável. Diversos estudos prévios apontam para a mesma conclusão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37721610/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34179886/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335733/). Esta coorte estadunidense, com meio milhão de pacientes, agrega mais evidências para a baixa probabilidade de benefício. Uma outra coorte com mais de 89 mil pacientes encontrou taxas semelhantes de retorno ao pronto-socorro por sinusite em pacientes tratados com essas duas opções de antibióticos (4,9% versus 5,1%; OR 0,96; IC95% 0,88-1,04) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34179886/). A presença de bactérias resistentes às penicilinas não parece, portanto, impactar os desfechos clínicos.

Uma parte considerável das sinusites bacterianas agudas tem curso autolimitado mesmo sem uso de antibiótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/). Um ensaio clínico em crianças comparando amoxicilina-clavulanato, amoxicilina pura e placebo encontrou que, no grupo placebo, 79% das crianças melhoraram em 14 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335733/). Uma revisão da Cochrane encontrou que, em adultos que não usaram antibióticos, 46% melhoraram em uma semana e 64% em 14 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30198548/). Por este motivo, recomenda-se a estratégia de prescrição adiada como forma de poupar o uso de antibiótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/, https://aborlccf.org.br/diretrizes-e-consensos/).

Nos pacientes com indicação de uso de antibiótico, a amoxicilina pura é eficaz e é considerada a opção mais barata, segura e com espectro antimicrobiano mais estreito. Apesar disso, a própria diretriz da AAO sugere que alguns pacientes selecionados podem se beneficiar do uso de amoxicilina com clavulanato. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/) A tabela 3 elenca estes pacientes.

[tabela id=2041 index=3]