Vacina de Influenza de Alta Dose

Em 2024, o Brasil registrou mais de 15 mil internações e 1.600 óbitos por síndrome respiratória aguda grave (SRAG) causada pelo vírus influenza. O impacto é maior em idosos e pacientes com comorbidades, nos quais a infecção pode desencadear pneumonia, descompensação de doenças crônicas e morte. A vacinação é a principal medida preventiva, mas a resposta imune à dose padrão de antígenos vacinais é sabidamente menor em idosos [1]. A vacina de alta dose, com quatro vezes mais antígeno, foi desenvolvida na tentativa de preencher essa lacuna, e estudos recentes trouxeram dados sobre sua efetividade [2,3]. Este tópico revisa as evidências e atualizações sobre o tema.

Recomendações atuais de vacinação

O Ministério da Saúde recomenda a vacinação anual para todos os seguintes grupos:

Crianças de 6 meses a menores de 6 anos.
Gestantes e puérperas.
Indivíduos a partir de 60 anos.

Como estratégia especial, a vacinação também está disponível para grupos prioritários adicionais (tabela 1). De maneira mais abrangente, a Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm) recomenda a vacinação anual para todos os indivíduos a partir de 6 meses de idade.

Grupos prioritários para a vacinação contra influenza.

O vírus influenza apresenta alta taxa de mutações e variabilidade genética, sendo necessária a mudança dos antígenos vacinais e a vacinação anual. No Brasil, a composição da vacina é definida com base nas cepas de maior circulação estimada para o hemisfério sul [4].

Existem três tipos de vírus influenza que infectam humanos: A, B e C. Os vírus A e B são responsáveis por epidemias sazonais e pela maioria dos casos de maior gravidade. O tipo A circula em humanos e animais, sendo responsável pelas grandes pandemias [5]. O vírus da influenza A pode ser subclassificado de acordo com as proteínas de superfície hemaglutinina (HA ou H) e neuraminidase (NA ou N) (figura 1). Atualmente os subtipos H1N1 e H3N2 circulam de maneira sazonal. O tipo C causa apenas quadros leves e esporádicos, sem relevância epidemiológica para vacinação.

Vírus da influenza com suas proteínas de superfície hemaglutinina e neuraminidase.

O SUS oferece a vacina trivalente inativada de dose padrão, que tem cobertura contra dois subtipos de influenza A e um de influenza B [6]. Nos serviços privados brasileiros, há disponibilidade das seguintes vacinas inativadas:

Vacina trivalente de dose padrão contra os vírus A H1N1, H3N2 e linhagem B/Victoria.
Vacina quadrivalente de dose padrão contra os mesmos vírus da trivalente com componente adicional contra a linhagem B/Yamagata.
Vacina trivalente com alta dose de antígenos (Efluelda TIV®).

Nenhum caso da linhagem B/Yamagata foi confirmado desde março de 2020. Desde setembro de 2023, o comitê consultivo da OMS mantém a opinião de que a inclusão de um antígeno da linhagem B/Yamagata na vacina não é mais justificada [7,8]. Vacinas quadrivalentes ainda podem existir durante o período de adaptação regulatória e industrial, mas a tendência é que sejam descontinuadas.

Efetividade da vacina da gripe

A vacinação contra a influenza é a principal medida para prevenção da doença e suas complicações. Além de reduzir o risco de infecção, associa-se à redução de desfechos graves, como hospitalização, pneumonia, internação em UTI, necessidade de suporte ventilatório e mortalidade. Em metanálise de estudos observacionais, a efetividade vacinal estimada foi de 42% contra hospitalização, 51% contra pneumonia, 52% contra internação em UTI, 55% contra necessidade de suporte ventilatório e 36% contra morte.

Há evidências de benefício cardiovascular, com redução de MACE em pacientes com doença coronariana, especialmente após síndrome coronariana aguda [9-11]. A vacinação também se associa à redução de exacerbações em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma [12,13].

O benefício da vacinação é proporcionalmente maior em pessoas com fatores de risco para formas graves da doença, nas quais a infecção tem maior probabilidade de evoluir com complicações e óbito (tabela 2). Veja mais em "Influenza Grave: Tratamento Medicamentoso".

Definições e fatores de risco para complicações por Influenza e síndrome gripal.

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Segurança e eventos adversos

No Brasil, todas as vacinas disponíveis no SUS e parte das vacinas da rede privada são produzidas por inoculação de partículas virais em ovos de galinha. Existem outras plataformas vacinais baseadas em cultura de células ou produção de antígenos recombinantes em laboratório.

O Ministério da Saúde e a SBIm afirmam que a história de reações alérgicas a ovos não é contraindicação à vacinação, que deve seguir o esquema usual. A SBIm, assim como a American Academy of Pediatrics (AAP) e a Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), não considera necessária precaução adicional, mesmo em casos de anafilaxia a ovo. Essa posição é apoiada pela evidência de 20 estudos sem nenhum caso de anafilaxia pós-vacinal em alérgicos a ovo (https://www.cdc.gov/acip/grade/influenza-egg-allergy.html/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40879559/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37641884/). O Ministério da Saúde, por outro lado, recomenda a administração da vacina em um local com capacidade para tratar reações alérgicas graves (https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/saude-de-a-a-z/c/covid-19/perguntas-frequentes/faq/campanha-de-vacinacao-contra-a-gripe/quem-tem-alergia-a-ovo/).

As vacinas para influenza disponíveis no Brasil são inativadas, ou seja, não contêm vírus vivos e não são capazes de causar gripe (https://butantan.gov.br/influenza/). Sintomas respiratórios após a vacinação podem ocorrer por coincidência temporal com infecções por outros vírus respiratórios ou pela própria influenza, caso a vacinação tenha sido realizada após exposição ou antes do desenvolvimento de imunidade adequada (cerca de 2 semanas). A vacina não reduz completamente a probabilidade de infecção pelo vírus da influenza.

Os eventos adversos mais comuns são as reações locais (dor e eritema no sítio de aplicação), observadas em 15 a 20% dos vacinados, e as reações sistêmicas leves (como febre e mialgia), observadas em 10% (https://sbim.org.br/images/nt-vacinas-influenza-2026-final.pdf_2026-04-10.pdf). Manifestações graves, como reações alérgicas sistêmicas (< 0,01%) e síndrome de Guillain-Barré (1 caso a cada 1 a 2 milhões de pessoas vacinadas), são raras (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40856667/). O risco de síndrome de Guillain-Barré é menor do que o risco associado à infecção natural por influenza (17 por milhão de infecções) e uma revisão sistemática encontrou redução do risco desse evento em pacientes vacinados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32230964/).

Vacina de alta dose

Vacinas com alta dose de antígenos (high dose, HD) contêm 60 µg de hemaglutinina por cepa, quatro vezes mais do que as vacinas de dose padrão (standard dose, SD), que contêm 15 µg (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25119609/). Essas vacinas foram desenvolvidas para otimizar a proteção na população geriátrica, que apresenta resposta imune reduzida à dose padrão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15367555/).

A vacina HD induz resposta sorológica superior (maior produção de anticorpos) e apresenta maior eficácia relativa na prevenção de influenza laboratorialmente confirmada em comparação à vacina SD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25119609/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28431815/). No entanto, até recentemente, faltavam ensaios randomizados adequados para avaliar desfechos clínicos graves, como hospitalização e mortalidade. Essa lacuna motivou a realização dos estudos DANFLU-2 e GALFLU (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888720/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888694/).

Outra estratégia para otimizar a imunogenicidade de vacinas de influenza em idosos é a adição de adjuvantes (como o MF59). A eficácia relativa para a redução de atendimentos médicos relacionados à influenza é de 13,9% em comparação com a vacina inativada SD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081398/). Estudos comparando a vacina adjuvantada e a vacina HD não identificaram diferenças significativas de efetividade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42081247/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39230284/).

Estudos com desfechos clínicos graves

Os estudos GALFLU e DANFLU-2 analisaram a efetividade da vacina quadrivalente HD (Efluelda®), em comparação com a SD, para desfechos graves relacionados à influenza em idosos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888694/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40888720/). Ambos são ensaios clínicos randomizados, pragmáticos, abertos, multicêntricos e patrocinados pela indústria farmacêutica. Eles adotaram metodologia semelhante, o que permitiu reunir posteriormente seus resultados em uma única análise agrupada pré-especificada, o FLUNITY-HD. O GALFLU foi conduzido na Espanha (região da Galícia), e o DANFLU-2, na Dinamarca.

Ambos randomizaram adultos ≥ 65 anos (o GALFLU limitou a faixa etária até 79 anos) recrutados por campanha pública, correio eletrônico ou mensagens telefônicas, sem critérios de exclusão. O único contato presencial com a equipe de pesquisa ocorreu no momento da vacinação e o seguimento foi feito remotamente, por vinculação a bases administrativas de saúde.

O desfecho primário foi um composto de hospitalização por influenza ou pneumonia. Como ambos os grupos dos estudos receberam vacina (HD ou SD), os resultados expressam a efetividade relativa da HD em comparação à SD, ou seja, a redução adicional de risco.

No DANFLU-2, não houve diferença estatisticamente significativa no desfecho primário (efetividade vacinal relativa 5,9%; IC 95,2%: −2,1 a 13,4). No GALFLU, a vacina HD reduziu significativamente o desfecho primário (efetividade vacinal relativa 23,7%; IC 95%: 6,6–37,7). Em ambos os estudos, a análise isolada do desfecho de hospitalização por influenza mostrou efetividade relativa mais expressiva: 43,6% no DANFLU-2 e 31,8% no GALFLU.

Uma limitação dos estudos foi um número mais baixo de pessoas recrutadas e/ou eventos do que o esperado. Portanto, houve uma redução do poder estatístico, aumentando o valor de uma análise agrupada.

O FLUNITY-HD foi a análise agrupada pré-especificada do DANFLU-2 e do GALFLU, totalizando 466 mil pacientes com idade média de 73 anos e 48,9% com pelo menos uma comorbidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41115437/). A vacina HD reduziu significativamente o desfecho primário de hospitalização por influenza ou pneumonia (efetividade vacinal relativa 8,8%; IC 95%: 1,7–15,5), com número necessário para vacinar (NNV) de 1.839 (IC 95%: 1.049–9.756). Os desfechos secundários, expressados em efetividade vacinal relativa, também atingiram significância estatística:

Hospitalização cardiorrespiratória: 6,3% (IC 95%: 2,5–10,0); NNV 730.
Hospitalização por influenza laboratorialmente confirmada: 31,9% (IC 95%: 19,7–42,2).
Hospitalização por qualquer causa: 2,2% (IC 95%: 0,3–4,1); NNV 515.

[tabela id=2092 index=4]

No FLUNITY-HD, não houve redução significativa na mortalidade por qualquer causa (1,2%; IC 95%: −6,3 a 8,3). O benefício do desfecho composto primário foi atribuído ao componente de hospitalização por influenza, sem redução significativa nas hospitalizações por pneumonia isoladamente. Uma metanálise atualizada de 2026, incluindo 8 ensaios randomizados com mais de 600.000 participantes, confirmou os achados de redução de hospitalizações, sem redução significativa na mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42189540/).

Um resumo comparativo dos estudos está na tabela 3.

Perspectivas

Limitações e pontos fortes dos estudos

Os estudos DANFLU-2 e GALFLU utilizaram registros administrativos de saúde para identificação de desfechos, o que pode gerar imprecisões na classificação por códigos de doenças (CID-10). Isso pode explicar, em parte, a ausência de benefício significativo da HD para hospitalizações por pneumonia isoladamente. Ambos foram conduzidos na Europa, limitando a generalização para regiões com epidemiologia, sazonalidade, acesso vacinal e perfis socioeconômicos diferentes.

Por outro lado, o desenho pragmático, a ausência de critérios de exclusão e o recrutamento por campanhas públicas conferem validade externa e proximidade à prática clínica.

Interpretação do benefício

O benefício da vacina HD é incremental à vacina SD, uma intervenção já eficaz, o que limita a magnitude do ganho. A redução relativa é mais evidente para hospitalizações por influenza confirmada do que para o desfecho composto.

Do ponto de vista de saúde pública, o impacto populacional pode ser relevante, considerando o NNV para evitar uma hospitalização por qualquer causa de 515. Análises de custo-efetividade realizadas nos Estados Unidos e Canadá encontraram que a vacina HD é custo-efetiva em relação à SD, sendo a redução de hospitalizações cardiorrespiratórias o principal vetor de benefício econômico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37376478/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33518466/). Análises brasileiras e de outros países de renda média são necessárias.

A identificação de subgrupos com maior benefício é uma área de investigação e pode auxiliar no desenho da melhor estratégia vacinal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40955150/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41525066/).

Segurança

A incidência de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos HD e SD nos estudos DANFLU-2, GALFLU e FLUNITY-HD. A metanálise incluindo mais de 600.000 pacientes confirmou a ausência de diferença significativa em eventos adversos graves em todas as categorias avaliadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42052799/).

A vacina HD associa-se a maior frequência de reações locais e sistêmicas leves (como dor no local de aplicação e mialgia), predominantemente transitórias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35119149/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33275134/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32407535/).

Vacinação em imunossuprimidos

Pacientes imunossuprimidos apresentam maior risco de complicações graves por influenza e resposta vacinal potencialmente atenuada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41762115/). A Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomenda fortemente a vacinação anual de todos os imunossuprimidos com mais de 6 meses de idade com vacina inativada e destaca que vacinas HD ou com adjuvantes podem oferecer maior imunogenicidade nessa população. Uma metanálise com 16 ensaios randomizados identificou resposta sorológica superior da HD em comparação à SD em imunossuprimidos, com segurança semelhante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40562238/). As recomendações europeias orientam especificamente a vacina HD para pacientes submetidos a transplante alogênico de células-tronco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40885198/).

A diretriz do American College of Rheumatology de 2022 traz orientações práticas sobre o manejo de imunossupressores no período próximo à vacinação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36597813/). A suspensão por 2 semanas após a vacinação é sugerida para o metotrexato, desde que a atividade da doença permita. Essa decisão deve ser compartilhada com o paciente. Profissionais não reumatologistas devem indicar a vacinação e depois consultar o reumatologista sobre a suspensão, para não perder a oportunidade vacinal.

O rituximabe é o imunossupressor com maior impacto documentado na resposta à vacina de influenza (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24339395/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31060878/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24383620/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22058114/). Apesar disso, a orientação é vacinar no prazo habitual da campanha sazonal, sem adiar, priorizando a oportunidade vacinal. A próxima dose de rituximabe deve ser adiada por pelo menos 2 semanas após a vacinação, se a atividade da doença permitir. Outros imunossupressores também podem atenuar a resposta, mas a orientação é não adiar a vacinação contra influenza por conta desses medicamentos. O único medicamento com sugestão específica de suspensão para a vacina de influenza é o metotrexato, e mesmo essa orientação é condicional.

Vacinas de RNA mensageiro

O desenvolvimento de vacinas de influenza com plataforma de RNA mensageiro (mRNA) é uma área de pesquisa atual. Dois ensaios clínicos de fase 3 demonstraram eficácia superior das vacinas de mRNA em relação às vacinas inativadas SD (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42090792/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41259756/).
Também está em desenvolvimento uma vacina combinada de influenza e COVID-19, com resultados de fase 3 demonstrando imunogenicidade superior às vacinas de referência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40332892/). Nenhuma dessas vacinas possui registro no Brasil até o momento.