Miopatias Inflamatórias Imunomediadas

As miopatias inflamatórias imunomediadas são doenças autoimunes multissistêmicas com apresentação clínica heterogênea e que varia conforme o subtipo [1]. O reconhecimento de padrões pode auxiliar no diagnóstico e manejo da doença. Este tópico revisa os principais aspectos para o reconhecimento, investigação e subclassificação das miopatias inflamatórias imunomediadas.

Definições, padrões de acometimento muscular e extramuscular

As miopatias inflamatórias imunomediadas (MII) são um grupo de doenças crônicas e multissistêmicas caracterizadas por fraqueza muscular. Há envolvimento de outros órgãos como pele, pulmões, articulações e coração com frequência e intensidade variáveis de acordo com o subtipo de miopatia (tabela 1) [1].

Características clínicas e epidemiológicas das miopatias inflamatórias imunomediadas.

Os padrões de acometimento das MII, suas diferentes apresentações clínicas e positividade de auto-anticorpos levam a diferentes propostas de classificação dos tipos de MII [2]. Uma proposta amplamente utilizada divide essas doenças em 5 subgrupos [1,2]:

Dermatomiosite (DM)
Miopatia necrosante imunomediada (MNI)
Síndrome antissintetase (SAS)
Miosite por corpos de inclusão (MCI)
Miosite de sobreposição (MS)

A polimiosite (PM) é uma doença considerada cada vez mais rara e alguns autores recomendam que esse termo seja abandonado [3,4]. Até 75% dos casos antes diagnosticados como PM foram reclassificados como outras entidades (mais comumente MNI, MS ou MCI) após a descoberta de novos padrões histopatológicos e autoanticorpos [3,5]. Algumas séries mais recentes mostram que a polimiosite representa apenas 3% dos casos de MII [5]. No entanto, a recomendação de não classificar mais a PM é controversa e necessita de maior validação antes que seja universalmente adotada [3].

O quadro clínico típico associado às MII é de fraqueza muscular proximal e simétrica, de início subagudo e progressão ao longo de semanas a meses [1]. Por muito tempo, o comprometimento muscular nas MII foi descrito como indolor. No entanto, revisões recentes mostram que a dor muscular está presente em 60-80% dos pacientes (em geral com intensidade leve a moderada) [6]. Os principais acometimentos extramusculares associados estão descritos na tabela 1 e na figura 1.

Manifestações extramusculares selecionadas das miopatias inflamatórias imunomediadas.

Pacientes com DM ou SAS podem apresentar pouco ou nenhum comprometimento muscular (doenças clinicamente amiopáticas/hipomiopáticas) [1]. Até 10% dos casos de dermatomiosite não apresentarão comprometimento cutâneo (DM sine dermatitis) [7].

A investigação das MII deve descartar mimetizadores (tabela 2) [8]. Miopatias induzidas por drogas, infecciosas, endocrinológicas e hereditárias podem cursar com quadros clínico, laboratorial, radiológico e até mesmo histológico semelhantes às MII [8]. Alguns dados indicam diagnósticos alternativos [8]:

Idade do início dos sintomas (quanto mais precoce, maior a chance de doença hereditária)
História familiar positiva para miopatia
Envolvimento de musculatura da face e/ou da motilidade ocular extrínseca
Fraqueza muscular distal e/ou assimétrica (exceto se MCI)
Exposição a drogas potencialmente miotóxicas (tabela 2)
Ausência de autoanticorpos relacionados às MII (ou positividade para autoanticorpos em níveis baixos)
Eletroneuromiografia (ENMG) mostrando potenciais de unidade motora miopáticos sem potenciais de fibrilação (sugere doença muscular já instalada, com pouca lesão em curso)
Refratariedade ao tratamento com imunossupressores (exceto se MCI)

Mimetizadores das miopatias inflamatórias imunomediadas.

O tempo e a forma de evolução são outros indicadores importantes de possível mimetizador. Quadros de início agudo associados a fraqueza de progressão rápida sugerem miopatia infecciosa, tóxica ou distúrbio hidroeletrolítico [8]. Nesses casos as enzimas musculares costumam retornar à normalidade após a resolução do quadro.

Por outro lado, casos com início subagudo ou crônico associados a fraqueza de progressão ao longo de anos levantam a possibilidade de doenças hereditárias [8]. Essas doenças apresentam-se com longos períodos pré-clínicos caracterizados por aumento assintomático das enzimas musculares. Muitos pacientes não apresentam história familiar positiva para miopatia e iniciam com sintomas apenas na idade adulta [8-10].

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Exames laboratoriais e autoanticorpos

A avaliação laboratorial pode auxiliar nos diferenciais de MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7719899/). Alterações associadas à inflamação, como anemia de doença crônica, trombocitose, aumento de PCR e VHS podem estar presentes, mas são menos comuns nas MII do que em outras doenças autoimunes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27242652/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38241913/).

A elevação sustentada das “enzimas musculares” como creatinoquinase (CK), aldolase, transaminases (AST e ALT) e LDH é comum a todas as MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27242652/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127392/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/). Não há consenso sobre a necessidade de dosar de rotina outras enzimas além da CK, uma vez que ela é o marcador sérico mais sensível de lesão muscular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27242652/). Apesar disso, alguns pacientes com DM e SAS apresentam elevação isolada de aldolase, o que mostra a necessidade de solicitar um perfil mais completo de marcadores de dano muscular em situações especiais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37922500/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25641317/).

O fator antinuclear (FAN) por imunofluorescência indireta é amplamente utilizado na avaliação do paciente com suspeita de autoimunidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28541299/). Sua interpretação exige cuidado, pois ele pode estar presente em até 30% da população saudável (especialmente em mulheres e idosos) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28541299/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9324014/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26524640/). Quanto maiores os títulos, maior a probabilidade de doença autoimune associada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9324014/). Veja mais em "Fator Antinuclear (FAN): O Que o Clínico Precisa Saber".

Dentre as MII, 70% apresentam FAN positivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41505967/). Os padrões mais comumente observados são o citoplasmático pontilhado e o nuclear pontilhado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41505967/).

A descoberta de autoanticorpos específicos para miosites e associados a miosites foi um avanço recente que auxiliou no diagnóstico e subclassificação das MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127392/). Alguns estudos mostram que até 70% dos portadores de MII apresentam algum desses autoanticorpos detectável (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30208379/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33360322/). A presença de cada tipo específico fornece informações sobre apresentação clínica, prognóstico e risco de associação com neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37945774/). As principais correlações descritas até o momento estão na tabela 3.

[tabela id=2096 index=4]

Exames de imagem e biópsias

A ressonância magnética muscular (RMM) é o principal exame de imagem para avaliação do comprometimento miopático nas MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/). Além de apresentar boa sensibilidade (85%) e especificidade (60-80%), ela ajuda a afastar mimetizadores, a definir se a doença está ativa ou inativa, a escolher o melhor sítio de biópsia (quando indicada) e a estabelecer prognóstico muscular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38197490/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770338/). A RMM pode ser realizada sem contraste e deve incluir imagens em T1 + sequência sensível a líquido com supressão de gordura (STIR, TIRM ou T2 fat sat) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38197490/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770338/).

O principal achado que indica inflamação e doença ativa é o edema muscular, caracterizado por hipossinal em T1 e hipersinal em sequências sensíveis a líquido com supressão de gordura (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770338/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38410065/) (figura 2). Os achados que indicam doença sequelar, com dano muscular já instalado e menor probabilidade de recuperação são a atrofia, reconhecida por redução do volume muscular e a lipossubstituição, definida por hipersinal em T1 e hipossinal em sequências sensíveis a líquido com supressão de gordura (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770338/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38410065/).

[tabela id=2097 index=5]

Não há definição clara na literatura sobre quais segmentos devem ser avaliados pela RNM (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25903718/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770338/). Alguns autores defendem que a avaliação exclusiva de coxas é o suficiente para a maioria dos casos enquanto outros recomendam realizar RM de corpo inteiro de rotina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38197490/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37770338/). Uma estratégia muito utilizada, que representa o meio termo entre essas duas abordagens, é a solicitação de RNM de cintura escapular, braços, cintura pélvica, coxas e pernas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25903718/).

A biópsia muscular possui rendimento variável para o diagnóstico de MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127392/). Pacientes com alta probabilidade pré-teste possuem diagnóstico após biópsia em cerca de 65% dos casos e até 20% das amostras podem apresentar resultado inconclusivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38428109/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/). O redimento do exame pode melhorar a depender da escolha adequada do sítio. Algumas dicas clínicas podem ajudar a escolher o local adequado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/):

Não biopsiar músculos que tenham sido submetidos a ENMG recentemente (escolher o lado oposto ao da realização da ENMG)
Utilizar dados da RNM: preferir músculos com presença de edema/inflamação, sem atrofia avançada ou substituição gordurosa completa
Caso não tenha RNM disponível: escolher músculos que tenham força reduzida, mas que não estejam completamente atróficos e que ainda mantenham algum grau de funcionalidade

Os principais achados de RNM e biópsia muscular que favorecem o diagnóstico de MII e auxiliam na diferenciação entre os subtipos de MII estão representados na tabela 4.

[tabela id=2098 index=6]

A biópsia de pele pode ser útil em casos suspeitos para dermatomiosite, que não apresentam autoanticorpos específicos, e cujos achados cutâneos não permitem fechar o diagnóstico de forma definitiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/). O achado mais importante é a dermatite de interface vacuolar (presente em 70-95% dos casos) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35080246/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41128466/). A interpretação deve ser cuidadosa, pois esse padrão também está presente no lupus cutâneo (as duas entidades são histologicamente indistinguíveis) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19155727/).

Com exceção dos casos suspeitos para MCI (que quase sempre requerem biópsia para confirmação), pacientes com apresentação clínica típica e presença de autoanticorpos compatíveis podem ser diagnosticados com MII sem necessidade de avaliação histológica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127392/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30208379/).

A ENMG tem papel mais limitado se comparada à RNM e à biópsia muscular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/). Suas principais indicações no contexto das MII são:

Auxiliar na diferenciação entre miopatias, doenças da junção neuromuscular e neuropatias periféricas quando o quadro clínico é duvidoso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40818476/).
Distinguir entre atividade de MII (caracterizada por sinais de irritabilidade de membrana como fibrilações, ondas agudas positivas e descargas miotônicas) e miopatia induzida por glicocorticoides (ENMG normal) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25923553/).

Manifestações extramusculares e doenças associadas

As doenças pulmonares intersticiais (DPI) são muito frequentes entre os pacientes com MII, especialmente na DM, SAS e alguns tipos de MS (quando relacionada à esclerose sistêmica, doenças mista do tecido conjuntivo ou artrite reumatoide) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/). As formas mais comuns de DPI nesse contexto são a pneumonia intersticial não específica (PINE), a pneumonia em organização, e a associação entre essas duas entidades (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127392/). As recomendações para screening e seguimento de DPI variam conforme a referência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40912974/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/). Veja mais em “"Doenças do Interstício Pulmonar: Abordagem Inicial e Novas Classificações de 2025".

A diretriz da American College of Rheumatology (ACR) de 2023 se posiciona favorável ao rastreio de DPI no momento do diagnóstico de MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/). O rastreio deve ser feito com uma combinação de exames (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/):

Tomografia de tórax de alta resolução (TCAR)
Provas de função pulmonar (PFP) incluindo espirometria, volumes pulmonares (em geral por pletismografia) e difusão do monóxido de carbono (DLCO)

Caso seja feito diagnóstico de DPI, os pacientes devem realizar as PFP a cada 3-6 meses no primeiro ano, e repetir periodicamente (com menor frequência) nos anos subsequentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/). Se houver piora clínica e/ou alteração das PFP, devem realizar nova TCAR (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/).

Quando o rastreio inicial é negativo, os próximos passos vão depender do risco individual de desenvolver DPI. Pacientes de alto risco (ou seja, que apresentam positividade para anti-MDA5 ou para qualquer anticorpo anti-sintetase) devem repetir as PFP anualmente, e realizar nova TCAR em caso de piora clínica e/ou alteração das PFP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/). Pacientes que não se enquadram como alto risco devem repetir os exames (incluindo TCAR e PFP) caso apresentem sintomas sugestivos de envolvimento pulmonar, como tosse, dispneia ou baqueteamento digital (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973714/).

A associação com neoplasias malignas é outro ponto importante na avaliação dos portadores de MII (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37945774/). Com exceção da MCI e das MII juvenis, todos os outros subtipos de MII apresentam risco aumentado de câncer (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26190563/). Uma coorte que acompanhou pacientes por um período médio de 7 anos mostrou que até 25% dos pacientes com diagnóstico de MII desenvolveu alguma neoplasia maligna durante o seguimento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26190563/). O risco inicia anos antes do diagnóstico da MII, e persiste mesmo após 5 anos embora o período de maior risco seja nos primeiros 3 anos após o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16010208/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27247435/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27534779/).

Pacientes com MII costumam apresentar cânceres em estágios mais avançados quando comparados à população geral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27247435/). As localizações e os tipos de neoplasias variam conforme diferentes estudos. São recorrentes as menções dos seguintes tipos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27247435/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26190563/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27534779/):

Pele: melanoma, não melanoma
Vias aéreas: nasofaringe, traquéia, pulmões
TGI: esôfago, estômago, pâncreas, colorretal
Ginecológicos: mama, ovário, colo uterino
Próstata
Hematológicos: Linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo

Uma diretriz publicada em 2023 recomenda que todos os portadores de MII passem por estratificação inicial do risco de câncer (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37945774/). A investigação complementar deve se basear na categoria de risco em que o paciente se enquadra, conforme apresentado no fluxograma 1 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37945774/).

[tabela id=2099 index=7]