Estudo ARISE FLUIDS: Fluidos e Vasopressores na Sepse

O ARISE FLUIDS foi um ensaio clínico aberto (open label), multicêntrico e randomizado, desenvolvido em 51 centros na Austrália, Nova Zelândia e Irlanda (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42274006/). O recrutamento ocorreu de outubro de 2021 a novembro de 2025. 

• Critérios de inclusão: adultos com infecção clinicamente suspeita, hipotensão persistente (pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou pressão arterial média < 65 mmHg) após pelo menos 1.000 mL de fluidos intravenosos em bolus e lactato > 2,0 mmol/L. Os critérios deveriam ser preenchidos nas primeiras seis horas da apresentação ao pronto-socorro.
• Critérios de exclusão: os mais relevantes foram ter recebido mais de 2.000 ml de fluidos antes da randomização, admissão no pronto-socorro há mais de 6 horas, limitações de suporte terapêutico, indicação de cirurgia imediata e julgamento da equipe de que uma das estratégias era inadequada ou não poderia ser aplicada.
• Intervenção: os pacientes foram randomizados para duas estratégias, aplicadas por pelo menos seis horas e por até 24 horas enquanto o paciente permanecesse em uma área de cuidados críticos:
  • Grupo vasopressor: a expansão volêmica era interrompida e o vasopressor era iniciado. Droga vasopressora, via de administração, ajuste de dose e meta de PAM ficavam a critério da equipe assistente. Novas alíquotas de 250 mL de fluido poderiam ser realizadas se indicadas, como em casos de hipotensão refratária, hipoperfusão persistente (como aumento do tempo de enchimento capilar), lactato > 4 mmol/L ou ascensão após 2 horas ou mais de ressuscitação adequada, taquicardia persistente e oligúria (< 0,5 ml/kg/h por 2 ou mais horas).
  • Grupo fluidos: um bolus de até 1.000 mL era administrado em até 60 minutos caso a pressão permanecesse abaixo da meta ou houvesse hipoperfusão. Bolus adicionais de 500 mL eram administrados se essas alterações persistissem. Recomendava-se atingir 30 mL/kg nas primeiras três horas após a apresentação ao pronto-socorro, exceto na presença de contraindicação. Vasopressores poderiam ser continuados ou iniciados caso fossem necessários para atingir a meta de PAM em pacientes em que o médico julgasse estarem com a volemia restaurada ou refratários a volume. 
• Desfechos: o desfecho primário foi o número de dias vivo e fora do hospital em um período de 90 dias após a randomização. Entre os desfechos secundários estavam mortalidade por todas as causas em 28 e 90 dias, tempo de sobrevida global em 90 dias, dias vivo e em domicílio aos 90 dias e dias vivos e livres de suporte de órgãos (como ventilação mecânica, terapia de substituição renal e vasopressor) em 28 dias. 

Dos 2.080 pacientes elegíveis para o estudo, 1.000 foram randomizados. O principal motivo de exclusão foi a intervenção não ser apropriada ou não poder ser realizada (479 pacientes), como pacientes com limitação de medidas invasivas, insuficiência cardíaca, doença renal crônica, hipovolemia ou cetoacidose. Outro motivo relevante para não inclusão no estudo foi o paciente já ter recebido mais de 2.000 mL de volume (267 pacientes). A análise final, por intenção de tratar, incluiu 963 participantes, sendo 481 no grupo vasopressor e 482 no grupo fluidos.

Os participantes tinham mediana de idade de aproximadamente 68 anos, SOFA modificado de 4 e lactato inicial em torno de 3,2-3,3 mmol/L. Antes da randomização, haviam recebido a mediana de 1.500 mL, correspondente a aproximadamente 18 mL/kg.

A maior separação entre as estratégias ocorreu nas primeiras seis horas após a randomização, quando foram administrados 500 mL no grupo vasopressor e 1.500 mL no grupo fluidos. Em 24 horas, os volumes foram de 1.140 mL e 2.248 mL, respectivamente. Como esperado, uma proporção maior de pacientes recebeu vasopressores no grupo vasopressor (86% contra 67%), e o início foi mais precoce, com mediana de 0,4 hora contra 1,4 hora após a randomização.

Vasopressores por acesso venoso periférico foram utilizados em 71,9% dos pacientes do grupo vasopressor e em 55,4% do grupo fluidos. A presença de cateter venoso central foi semelhante entre os grupos: 39,1% contra 37,3%. Admissão em UTI foi mais frequente no grupo vasopressor: 76,5% contra 67,8%, com diferença de 8,7 pontos percentuais (IC 95%, 3,0 a 14,3).

• Resultado do desfecho primário: não houve diferença estatisticamente significativa entre as estratégias. Ambas atingiram uma mediana idêntica de 76 dias vivos e fora do hospital no dia 90, com diferença de 0,0 dia (IC 95%, -2,7 a 2,7).
• Resultado do desfecho secundário: não houve diferença estatisticamente significativa na mortalidade em 28 dias, que foi de 12,9% no grupo vasopressor e 10,0% no grupo fluidos (RR 1,29; IC 95%, 0,91 a 1,85). A mortalidade em 90 dias foi de 16,4% contra 14,4% (RR 1,14; IC 95%, 0,85 a 1,54). Entre os desfechos terciários de processo, tempo até a alta da UTI (59,3 h vs. 69,0 h; HR 1,23) e tempo até a primeira interrupção de vasopressores (22,4 h vs. 30,1 h; HR 1,25) foram menores no grupo vasopressor. Esses resultados foram influenciados pela estratégia atribuída e devem ser interpretados como medidas do processo assistencial, não como evidência independente de benefício clínico. 
• Segurança: edema pulmonar relatado foi menos frequente no grupo vasopressor, com 0,6% contra 5,0% no grupo fluidos (RR 0,12; IC 95%, 0,03 a 0,39). Não houve diferença no uso de ventilação mecânica invasiva ou terapia renal substitutiva.

A tabela 1 resume características da população e os resultados do estudo. 

Embora não tenha havido diferença no desfecho primário, a mortalidade em 28 dias foi numericamente maior no grupo vasopressor (12,9% vs. 10,0%; RR 1,29; IC 95% 0,91–1,85). O intervalo de confiança foi amplo e compatível tanto com uma redução relativa de 9% quanto com um aumento de 85% na mortalidade. O resultado não demonstra dano, mas também não exclui uma diferença clinicamente relevante entre as estratégias.

Pouco mais da metade dos pacientes considerados elegíveis não foi randomizada. O principal motivo foi o julgamento da equipe de que uma das estratégias não era apropriada ou não poderia ser aplicada. Essa seleção limita a aplicabilidade dos resultados a pacientes com menor tolerância a fluidos, como aqueles com insuficiência cardíaca ou doença renal crônica, e a pacientes com indicação mais evidente de expansão volêmica, como nos casos de hipovolemia ou cetoacidose diabética.

O protocolo não exigiu medidas dinâmicas de fluidorresponsividade para orientar novos bolus. Os gatilhos permitidos no grupo vasopressor, como hipotensão, aumento do lactato, taquicardia e oligúria, indicam possível hipoperfusão, mas não demonstram que o débito cardíaco aumentará após a administração de volume. Essa escolha torna o estudo mais pragmático e próximo da prática habitual. Contudo, não permite determinar se uma estratégia avaliando fluidorresponsividade e fluidotolerância seria superior. Essa possibilidade foi avaliada no estudo ANDROMEDA-SHOCK-2, que comparou cuidados habituais com um protocolo direcionado à normalização do tempo de enchimento capilar. Veja mais em "Fluidos, Fluido-Responsividade e Fluido-Tolerância" e "Protocolo de Manejo Hemodinâmico na Sepse: Estudo ANDROMEDA-SHOCK-2".

A diferença entre as estratégias pode ser considerada discreta. Nas primeiras 24 horas, a diferença de volume administrado após a randomização foi de aproximadamente 1.100 mL, e mais de dois terços dos pacientes do grupo fluidos receberam vasopressores. O grupo vasopressor também poderia receber bolus adicionais quando indicados.

A menor incidência de edema pulmonar relatado no grupo vasopressor (0,6% vs. 5,0%) deve ser interpretada com cautela. O estudo era aberto e o diagnóstico de edema pulmonar envolve algum grau de subjetividade, o que permite viés de aferição ou de notificação. Um médico ciente de que o paciente era do grupo de fluidos poderia estar mais propenso a interpretar uma opacidade pulmonar como evidência de edema. Além disso, não houve redução correspondente na necessidade de ventilação mecânica invasiva.

O ARISE FLUIDS não sustenta abandonar a expansão inicial com cristaloides. Os participantes já haviam recebido uma mediana de 1.500 mL ou aproximadamente 18 mL/kg antes da randomização. Contudo, atingir 30 mL/kg não precisa ser uma meta obrigatória e uma estratégia mais criteriosa com fluidos adicionais pode ser adequada para alguns perfis de pacientes.

O volume adequado provavelmente varia conforme o perfil do paciente. Uma revisão sistemática de 2025 sobre essa questão incluiu 30 estudos e 119.583 pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40637496/). Volumes inferiores a 20 mL/kg foram associados a maior mortalidade em 11 de 13 estudos, com baixa certeza da evidência. Acima de 45 mL/kg, houve uma tendência de maior mortalidade em estudos observacionais, com certeza muito baixa e sem confirmação em ensaios randomizados. A mesma revisão encontrou evidência de baixa certeza de benefício quando 30 mL/kg eram completados nas primeiras três horas. Esses dados não estabelecem uma faixa terapêutica precisa, mas sugerem evitar tanto a restrição excessiva quanto a administração indiscriminada de grandes volumes.

O estudo também mostrou que uma estratégia com vasopressor precoce pode ser aplicada em acesso venoso periférico. Uma revisão sistemática de 2026 sobre eventos adversos dessa prática reuniu 49 estudos e 33.060 cateteres (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41838001/). A incidência de eventos adversos menores com norepinefrina foi de 2,6%. Entre quase 30 mil cateteres periféricos curtos, foi registrado apenas um evento de necrose e a administração periférica evitou a inserção de cateter central em aproximadamente 60% dos casos. Esses dados apoiam o uso de curta duração por cateter periférico em veia proximal, com linha exclusiva, protocolo institucional e monitorização frequente do sítio (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37611862/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37406335/). 

Uma estratégia que prioriza vasopressores tem repercussões operacionais. Admissão em UTI foi mais frequente no grupo vasopressor do ARISE FLUIDS. Esse efeito depende da estrutura do serviço e das regras locais para administração e monitorização de vasopressores. Em locais com disponibilidade limitada de leitos de UTI, a estratégia de vasopressor precoce pode aumentar a demanda por esse recurso e deve ser ponderada.

Uma leitura possível da evidência atual é:

• Uma expansão inicial com cristaloide permanece apropriada para a maioria dos pacientes com choque séptico. A meta de 30 mL/kg é uma referência, mas não deve ser obrigatória e independente do contexto clínico.
• Após a expansão inicial, novos bolus devem considerar persistência de hipoperfusão, fluidorresponsividade e fluidotolerância. Esse cuidado é especialmente importante em pacientes com disfunção cardíaca, renal ou pulmonar.
• O vasopressor deve ser iniciado quando a hipotensão persiste após a expansão inicial ou mais precocemente quando a gravidade da hipotensão torna inadequado aguardar novos fluidos. Em pacientes com hipotensão grave, fluidos e vasopressores podem ser administrados simultaneamente. Não é necessário completar 30 mL/kg para iniciar o vasopressor. Pressão arterial diastólica muito baixa (≤ 40 mmHg) e índice de choque diastólico (FC/PAD ≥ 3) podem sugerir vasoplegia significativa e apoiar o início precoce da norepinefrina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37608327/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40329359/).