Segunda Droga para Diabetes

Segundo a American Diabetes Association (ADA), a escolha da segunda droga antidiabética passa primeiro por verificar se há alto risco cardiovascular, insuficiência cardíaca (IC) ou doença renal crônica [3]. Nesses grupos, a literatura é mais forte em recomendar gliflozinas, nos três grupos, ou análogos de GLP-1 (liraglutide, semaglutide), apenas nos de alto risco cardiovascular.

Em alguém que não se encaixa nos grupos acima, a evidência é mais incerta. A escolha passa por considerar qual dos seguintes fatores é mais importante:

• Evitar hipoglicemias: inibidores da DPP4 (gliptinas), análogos de GLP-1 ou gliflozinas.
• Minimizar aumento de peso ou promover perda de peso: análogo de GLP-1, mas gliflozinas também podem ser utilizadas.
• Minimizar prejuízo financeiro: sulfonilureias ou tiazolidinedionas (glitazonas).

Os estudos GRADES foram desenhados no intuito de melhorar as recomendações nesse grupo de pacientes.

Esses estudos foram realizados nos Estados Unidos, randomizando mais de 5000 pacientes para receberem insulina glargina, glimepirida, liraglutida ou sitagliptina. Os pacientes deveriam ter diabetes mellitus tipo 2 (DM2) há menos de 10 anos e utilizar pelo menos 500 mg de metformina, com o objetivo de chegar a dose máxima de 2000 mg de metformina durante o estudo.

No momento da confecção do protocolo, as gliflozinas ainda não eram aprovadas pelo Federal Drug Administration (FDA) e por isso não foram utilizadas nesses estudos. As glitazonas também ficaram de fora devido a taxa de eventos adversos, como retenção de volume.

O objetivo de cada estudo era avaliar a relação dessas drogas com controle de glicemia e com complicações microvasculares nesse grupo de pacientes.

No primeiro estudo, o desfecho foi a ausência de controle da hemoglobina glicada (HbA1C), definida como maior que 7,0% nas reavaliações que ocorriam a partir de 6 meses. Se em algum momento a HbA1C atingisse o valor de 9,0%, considerava-se falha de tratamento e iniciava-se a insulinoterapia.

Com um seguimento médio de 5 anos, as medicações que melhor controlaram a hemoglobina glicada foram liraglutida (32%) e insulina glargina (33%), comparados com sitagliptina (23%) e glimepirida (28%). No primeiro ano de seguimento, a única medicação que tinha mais de 50% de falha de controle foi a sitagliptina (55%), enquanto as outras ficaram em torno de 40%.

Após 5 anos de seguimento, mais de 65% de toda a população estudada não estava com o DM2 controlado.

O segundo estudo tinha como foco qual das quatro drogas podem reduzir complicações microvasculares e cardíacas. Importante lembrar que a população estudada era considerada de baixo risco, já que apenas 6% possuíam história de evento cardiovascular.

Os desfechos eram medidos da seguinte maneira:

• Renal: relação albumina/creatinina na urina acima de 30 (moderada) ou 300 (grave) e disfunção renal, determinada por uma taxa de filtração glomerular (TFG) abaixo de 60 mL/min.
• Neurológico: instrumento de rastreio de neuropatia de Michigan (MNSI), que envolve um questionário de 15 itens e o exame físico de membros inferiores, incluindo reflexo aquileu e sensibilidade vibratória.
• Cardiovascular: eventos cardiovasculares maiores (morte cardiovascular, infarto não fatal e AVC isquêmico), angina instável, hospitalização por IC ou revascularização de alguma coronária.

Não houve diferença em relação a complicações renais e neurológicas, sendo que 20% da população evoluiu com disfunção renal em 5 anos e 70% com neuropatia periférica.

Nos desfechos cardiovasculares, o liraglutide teve menor número de eventos cardiovasculares no primeiro ano, com um crescimento linear após esse período, padrão que foi visto mais cedo com as outras drogas. Esse atraso fez com que a liraglutida tivesse uma incidência de eventos cardiovasculares em 5 anos de 10%, em comparação aos 14% das outras drogas. Apesar de menor incidência, não houve diferença estatística entre liraglutide e insulina glargina.

As grandes críticas aos estudos são a não observação de retinopatia e a ausência de gliflozinas. Além disso, os dados do acompanhamento por mais de 5 anos devem apresentar mais informações relevantes.