Hipotireoidismo: Diagnóstico e Tratamento

Hipotireoidismo é uma condição comum, sendo mais prevalente em mulheres, brancos e idosos [1,2]. Este tópico revisa as manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento do hipotireoidismo em adultos.

As situações de "Coma Mixedematoso", "Hipotireoidismo Subclínico" e "Eutireoideo Doente e Função Tireoidiana no Paciente Hospitalizado" são tratadas em tópicos próprios.

Manifestações, diagnóstico e rastreio

O hipotireoidismo decorre da produção insuficiente de hormônios tireoidianos pela tireoide ou, menos frequentemente, de estimulação inadequada pelo eixo hipotálamo-hipófise. A condição afeta quase todos os sistemas orgânicos [3,4].

As manifestações clínicas são inespecíficas e heterogêneas, variando desde alterações laboratoriais assintomáticas a quadros graves. Os sintomas mais prevalentes são fadiga (20-54%), ganho de peso (24-59%), intolerância ao frio (15-51%), constipação (7-17%), rouquidão e pele seca (30-70%) [5,6]. O coma mixedematoso é uma apresentação extrema do hipotireoidismo, associada à alta mortalidade. Sintomas como alteração do estado mental e hipotermia podem ocorrer [7]. Veja mais em "Coma Mixedematoso".

Indivíduos idosos apresentam menos sinais e sintomas quando comparados aos jovens, principalmente os mais clássicos, como intolerância ao frio e ganho de peso [8]. As manifestações clínicas que devem levantar suspeita de hipotireoidismo estão descritas na tabela 1.

Principais manifestações clínicas do hipotireoidismo e quando investigar.

Diagnóstico

O diagnóstico de hipotireoidismo é laboratorial (fluxograma 1). A interpretação apropriada dos resultados depende dos seguintes conceitos:

Hipotireoidismo primário ou central: termos que descrevem a origem anatômica do hipotireoidismo.
- Primário: uma doença da tireoide causa o hipotireoidismo. Espera-se um hormônio estimulador da tireoide (TSH) elevado com tiroxina (T4) livre baixa.
- Central: uma disfunção do eixo hipotálamo-hipófise causa o hipotireoidismo. O TSH pode estar baixo, normal ou discretamente elevado, e o T4 livre está baixo.
Hipotireoidismo clínico/franco e subclínico: indicam duas categorias dentro do hipotireoidismo primário diferenciadas por exames laboratoriais.
- Hipotireoidismo clínico/franco: o TSH está elevado e o T4 livre está baixo. Apesar do nome, não é necessária a presença de sintomas. Todos os pacientes desse grupo têm indicação de tratamento.
- Hipotireoidismo subclínico: o TSH está persistentemente elevado com T4 livre normal. Pode reverter espontaneamente, e muitos pacientes não precisam de tratamento. Veja mais em "Hipotireoidismo Subclínico".

O TSH sérico é o exame de escolha para o diagnóstico de hipotireoidismo primário [9]. Se o TSH estiver alterado, o T4 livre deve ser dosado na mesma amostra. TSH elevado com T4 livre baixo confirma hipotireoidismo primário clínico. TSH elevado com T4 livre normal sugerem hipotireoidismo subclínico. Nesses casos, a elevação do TSH deve ser confirmada com uma nova dosagem em 2 a 3 meses, associada à dosagem do T4 livre sérico [10,11]. Elevações leves e isoladas do TSH frequentemente normalizam espontaneamente [12].

Na suspeita de hipotireoidismo central, o TSH e o T4 livre devem ser dosados simultaneamente desde o início. Essa possibilidade deve ser considerada principalmente em pacientes com doença conhecida ou injúria prévia ao eixo hipotálamo-hipofisário (como tumores, cirurgia ou radioterapia craniana e traumatismo cranioencefálico) ou com evidências de deficiência de outros hormônios hipofisários. O diagnóstico é sugerido por T4 livre baixo acompanhado de TSH baixo, normal ou discretamente elevado, mas inadequado para o grau de redução do T4 livre. Um TSH normal isoladamente não exclui hipotireoidismo central, por isso o T4 livre deve ser dosado em conjunto.

Resultados discordantes do quadro clínico ou da relação esperada entre TSH e T4 livre devem motivar uma investigação sobre fatores que podem interferir nos resultados, como doenças agudas recentes, medicamentos e possíveis interferências analíticas. A biotina pode produzir TSH falsamente baixo e T4 livre falsamente elevado, enquanto as heparinas podem ocasionar elevação artefatual do T4 livre [13,14].

Os valores de TSH tendem a aumentar com a idade. Há a sugestão de que o limite superior da normalidade em pacientes acima de 80 anos deveria ser ajustado para 7,0 mUI/L, porém sem recomendações formais em diretrizes [15,16].

Rastreio

O rastreio universal de hipotireoidismo não é recomendado. Diretrizes da American Thyroid Association (ATA) e do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) britânico recomendam rastreio nas seguintes populações de alto risco [11,17]:

Doenças autoimunes como diabetes tipo 1, insuficiência adrenal primária, vitiligo e anemia perniciosa (ATA e NICE).
História de doença tireoidiana em parentes de primeiro grau (ATA).
Indivíduos expostos à radiação de cabeça e pescoço (ATA).
Usuários de medicamentos que alteram a função tireoidiana, como amiodarona e lítio (NICE).

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Diagnóstico etiológico e diferenciais

Na maior parte dos pacientes com hipotireoidismo, a etiologia pode ser presumida sem exames adicionais. A maioria expressiva dos casos é de hipotireoidismo primário e a tireoidite autoimune crônica (tireoidite de Hashimoto) é a etiologia predominante em regiões com ingestão adequada de iodo, como o Brasil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16381987/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32295049/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38696519/). Diante de um quadro clínico e laboratorial típico e sem elementos que sugiram outra causa, é razoável assumir a etiologia autoimune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16381987/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17060029/). A investigação adicional deve ser direcionada aos casos que fogem desse padrão, especialmente quando há suspeita de hipotireoidismo central, antecedentes ou exposições associados a outras etiologias, apresentação atípica ou alterações estruturais da tireoide.

Hipotireoidismo primário

Na maioria dos casos, o tratamento pode ser iniciado após o diagnóstico laboratorial de hipotireoidismo primário, sem necessidade de exames adicionais. A etiologia geralmente não altera a conduta terapêutica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22954017/).

A revisão do passado médico e a palpação da tireoide fazem parte da investigação. Histórico de cirurgias de cabeça e pescoço, irradiação e uso de medicamentos potencialmente implicados (principalmente amiodarona e lítio) devem ser registrados. Na ausência de nódulos palpáveis, não há papel da ultrassonografia de tireoide no diagnóstico diferencial de hipotireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31054756/).

A dosagem de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) e antitireoglobulina não está indicada rotineiramente, porém sua positividade confirma a etiologia autoimune (tireoidite de Hashimoto) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246686/). Esses autoanticorpos têm mais importância no hipotireoidismo subclínico, visto que sua positividade eleva o risco de progressão para hipotireoidismo clínico e afeta a decisão de iniciar o tratamento. A tireoidite de Hashimoto apresenta associação de 14% com outras doenças autoimunes não tireoidianas, sendo o componente mais frequente da síndrome poliglandular autoimune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20103030/).

Hipotireoidismo central

A maioria dos casos em adultos é causada por lesões neoplásicas do eixo hipotálamo-hipófise (como adenomas hipofisários) ou após cirurgia ou irradiação da sela túrcica (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28549061/). Portanto, após o diagnóstico de hipotireoidismo central, a ressonância magnética de sela túrcica costuma ser um dos próximos passos na investigação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31054756/).

[tabela id=2182 index=3]

A avaliação deve incluir também dosagem dos demais hormônios hipofisários (cortisol, gonadotrofinas, IGF-1 e prolactina), pois o hipotireoidismo central adquirido geralmente está associado a outras deficiências hormonais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27736313/).

Fármacos como corticoides em altas doses, agonistas dopaminérgicos e análogos de somatostatina podem suprimir transitoriamente o TSH e devem ser considerados antes de confirmar hipotireoidismo central (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19942154/). Inibidores de checkpoint constituem uma causa recente e específica de hipotireoidismo central, pois podem causar hipofisite e deficiências hormonais persistentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40125882/).

Início do tratamento

O tratamento de escolha para o hipotireoidismo é a levotiroxina, independentemente da etiologia (fluxograma 2). Dados observacionais apontam que o tratamento reduz sintomas e melhora a qualidade de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33808358/).

[tabela id=2183 index=4]

A reposição pode ter outros benefícios além dos sintomas. Uma coorte retrospectiva encontrou que, em pacientes com hipotireoidismo e doença cardiovascular pré-existente, a levotiroxina se associou à redução do risco de eventos cardiovasculares maiores, mortalidade por todas as causas e hospitalização cardiovascular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40933375/).

Para pacientes com hipotireoidismo central, é recomendado iniciar levotiroxina apenas após a exclusão de hipocortisolismo concomitante. Se existir insuficiência adrenal central, o tratamento do hipotireoidismo deve ocorrer após a reposição de glicocorticoide para evitar indução de crise adrenal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30374425/). Veja mais em "Insuficiência Adrenal".

A reposição de T3 (liotironina) não é recomendada de rotina. Uma metanálise de ensaios clínicos comparou a terapia combinada com reposição de T3 e T4 à monoterapia com levotiroxina. Não foi evidenciada diferença em eventos adversos ou no controle de transtorno de humor, peso e dislipidemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16670166/).

Dose de levotiroxina

A dose inicial de levotiroxina deve ser adequada ao perfil do paciente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246686/):

Adultos jovens e saudáveis: dose completa de reposição de 1,5 - 1,8 µg/kg/dia. A diretriz da ATA de 2014 recomenda que a dose seja calculada com base no peso corporal real (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/). Porém, dois estudos encontraram que o peso ideal é um melhor preditor da dose de levotiroxina do que o peso real, sugerindo que a necessidade de levotiroxina depende da massa corporal magra (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15483074/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21751885/).
Idosos (acima de 65 anos) ou cardiopatas: iniciar com doses baixas, como 25 µg/dia, com ajustes graduais para evitar arritmias ou angina.

Administração de levotiroxina

A orientação é tomar a levotiroxina de manhã em jejum, pelo menos 30 minutos antes da alimentação. A absorção é potencializada com estômago vazio e reduzida pela interação com alimentos e certos medicamentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/). De forma alternativa, pode ser ingerida ao deitar-se, com intervalo mínimo de 2 horas após a última refeição. Deve-se evitar ingestão concomitante de café, soja, cálcio e ferro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37384019/).

O uso diário de inibidores de bomba de prótons (IBP) e antiácidos está associado a necessidades maiores de levotiroxina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31433922/). Estratégias possíveis para pacientes que têm indicação do uso de ambos os medicamentos são espaçar as tomadas por pelo menos 4 horas (tomar a levotiroxina de manhã em jejum e o omeprazol antes do almoço ou jantar), preferir formulações líquidas ou cápsulas de gel ou aumentar a dose da levotiroxina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37384019/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25259910/). Formulações líquidas ou em gel são melhor absorvidas e também parecem mais eficazes em situações disabsortivas, como após cirurgia bariátrica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39215906/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27272506/).

Em casos de dificuldade de adesão extrema, a dose total semanal pode ser administrada em uma ou duas tomadas semanais sob supervisão. Essa prática não deve ser rotineira e os trabalhos que a testaram tiveram amostras pequenas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7867872/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17916865/).

Ajuste e acompanhamento

Após o início da terapia com levotiroxina, os pacientes com hipotireoidismo primário devem ser reavaliados em 6-8 semanas, utilizando o TSH como monitorização terapêutica (fluxograma 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37272400/).

Os objetivos do tratamento incluem a normalização do TSH, a melhora dos sintomas e a prevenção de eventos adversos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/). Excesso ou falta de tratamento está associado a piores desfechos cardiovasculares, como fibrilação atrial e insuficiência cardíaca (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35552725/). O sobretratamento também está associado à diminuição da densidade óssea e maior risco de fraturas em mulheres na pós-menopausa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19906785/). Sintomas de hipotireoidismo podem persistir mesmo após a normalização do TSH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12390330/). A persistência dos sintomas com TSH estável no alvo deve motivar revisão do diagnóstico e causas alternativas, como anemia, transtornos do humor, distúrbios do sono e outras comorbidades.

Os ajustes são feitos habitualmente com incrementos ou reduções de 12 a 25 µg/dia até atingir a faixa terapêutica. Quando níveis hormonais atingirem a estabilidade (duas dosagens na faixa terapêutica com valores semelhantes no intervalo de três meses), a monitorização pode ser espaçada para uma vez ao ano (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK550859/). A normalização bioquímica pode ser mais lenta em certas populações, como hipotireoidismo grave ou prolongado sem tratamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/263732/).

Existe a recomendação de realizar uma nova dosagem de TSH após a troca de uma formulação de levotiroxina por outra. A diretriz da ATA de 2014 para o tratamento do hipotireoidismo recomenda evitar a substituição entre diferentes produtos de levotiroxina devido a possíveis variações na dose efetivamente administrada (recomendação fraca baseada em evidências de baixa qualidade) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/). Porém, dados mais recentes, incluindo uma coorte norte-americana de mais de 15 mil pacientes, não encontraram diferenças nos níveis de TSH após troca de formulações genéricas de levotiroxina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35226058/).

Nos casos de hipotireoidismo central, a dose deve ser ajustada pelo T4 livre, visando à metade superior da faixa de referência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246686/). O TSH não é um parâmetro confiável para monitorização.

Suspensão do tratamento

A descontinuação da levotiroxina é viável em pacientes selecionados, com evidências sugerindo que até 37% dos pacientes permanecem eutireoidianos após a suspensão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33161885/). A desprescrição deve ser considerada em pacientes nas seguintes situações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39899246/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41941226/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41482002/):

Pacientes que mantêm estado eutireoidiano e a levotiroxina foi iniciada por sintomas inespecíficos.
TSH suprimido durante o uso de levotiroxina, sugerindo sobretratamento.
Idosos (≥ 60-65 anos) com hipotireoidismo subclínico sem melhora sintomática após início do tratamento.
Necessidade de doses baixas de levotiroxina (≤ 50 µg/dia).

Um estudo prospectivo recente com pacientes acima de 60 anos e usuários de doses baixas de levotiroxina encontrou que 64% conseguiram descontinuar com sucesso o medicamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41941226/). A desprescrição envolve redução gradual da dose em 25 µg a cada 6-8 semanas, com monitorização de sintomas e função tireoidiana durante o desmame. A descontinuação abrupta não é recomendada.

Situações especiais: refratariedade, gestação e pós-tireoidectomia

Refratariedade: TSH elevado apesar de dose otimizada

Se o TSH persistir alto com doses otimizadas de levotiroxina (> 1,9-2,0 µg/kg/dia), deve-se considerar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39368843/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25266247/):

Dificuldade de adesão: comum. Pode ser suspeitada quando há um padrão discordante nos exames (TSH elevado com T4 livre também elevado), sugerindo que o paciente tomou o medicamento apenas antes da coleta.
Diminuição da biodisponibilidade da levotiroxina: ingestão inadequada (sem jejum), interações medicamentosas (sulfato ferroso, antiácidos e carbonato de cálcio), hipocloridria (uso de IBP, gastrite atrófica autoimune e infecção por H. pylori) e condições gastrointestinais disabsortivas (como doença celíaca e cirurgia bariátrica).
Aumento das necessidades de levotiroxina: gravidez, ganho de peso, medicamentos que aceleram o metabolismo da levotiroxina (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) e medicamentos que aumentam a globulina ligadora de tiroxina (como estrógenos e anticoncepcionais).
Insuficiência adrenal: o hipocortisolismo pode elevar o TSH, que normaliza com a reposição de glicocorticoides.

Gestação

Na gestação, a necessidade de hormônio tireoidiano aumenta em 30 a 50% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246686/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32443080/). O tratamento do hipotireoidismo preexistente deve ser otimizado assim que a gestação for confirmada. Uma estratégia possível é tomar duas doses extras por semana da dose atual (por exemplo, tomar um comprimido extra em dois dias da semana com intervalo entre eles) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15254282/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42219800/).

A diretriz de doença tireoidiana e gestação da ATA de 2026 recomenda que, idealmente, os intervalos de referência para a função tireoidiana na gestação sejam estabelecidos especificamente para a população local de gestantes sem doença tireoidiana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42219800/). Quando intervalos de referência regionais não estiverem disponíveis, pode-se utilizar o referencial do TSH de 0,1 mUI/L a 4,0 mUI/L no final do primeiro trimestre. Após o primeiro trimestre, o TSH normaliza em direção aos intervalos de referência de não gestantes.

Pós-tireoidectomia

Após uma tireoidectomia total, o paciente deve iniciar imediatamente a reposição com a dose completa estimada (aproximadamente 1,6 µg/kg/dia). No caso de tireoidectomia parcial (lobectomia), a necessidade de levotiroxina é variável e depende dos níveis prévios de TSH, o que justifica a monitorização dos níveis de TSH nesse grupo.

A meta de TSH após tireoidectomia depende da indicação da cirurgia e, no câncer, do risco de recorrência. Na tireoidectomia por uma doença benigna, o objetivo é somente restaurar o eutireoidismo, com TSH dentro da faixa de referência normal. Já na tireoidectomia por câncer diferenciado de tireoide, a meta é mais baixa, pois o TSH é trófico para células foliculares tumorais. Os alvos são estratificados por risco de recorrência e resposta ao tratamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40639400/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40844370/).