Diagnóstico de Lúpus Eritematoso Sistêmico

O diagnóstico de LES é clínico e laboratorial. Manifestações compatíveis, evidências laboratoriais de autoimunidade e exclusão de explicações alternativas devem ser integradas para chegar à impressão diagnóstica de LES.

Não existe um conjunto de critérios que garanta o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25776731/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37534513/). Os critérios de classificação podem auxiliar o raciocínio, mas não confirmam ou excluem a doença isoladamente.

Critérios de classificação e seu papel no diagnóstico

Os critérios de classificação de LES foram desenvolvidos para identificar grupos relativamente homogêneos de pacientes com LES para inclusão em estudos clínicos. Essas ferramentas não devem ser utilizadas isoladamente para confirmar ou excluir o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/). O termo critério de classificação, em oposição a critério diagnóstico, é uma tentativa de enfatizar o uso apropriado.

O conjunto de critérios de classificação mais recente é o proposto pela European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) em 2019 (figura 1). Essa ferramenta segue o seguinte processo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/):

• Critério obrigatório de entrada: FAN positivo em título ≥ 1:80, por imunofluorescência indireta em células HEp-2 ou método equivalente, documentado pelo menos uma vez.
• Após o preenchimento do critério de entrada, são somados achados distribuídos em sete domínios clínicos e três imunológicos 

[tabela id=2185 index=2]

Para a classificação como LES, são necessários ≥ 10 pontos e pelo menos um critério clínico. Em cada domínio, apenas o item de maior pontuação é contabilizado e as manifestações não precisam ocorrer simultaneamente. Os detalhes dos critérios classificatórios podem ser revisados neste link. 

As manifestações só devem ser atribuídas ao LES na ausência de explicação alternativa mais provável (regra de atribuição) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568386/). Essa orientação influencia na especificidade do critério, evita a contagem inadvertida de pontos e deve ser aplicada item a item. Exemplos que precisam de avaliação cuidadosa incluem leucopenia atribuível a um fármaco, febre por infecção, proteinúria por nefropatia diabética e derrame pleural por insuficiência cardíaca.

A coorte de validação dos critérios EULAR/ACR 2019 incluiu 1.270 participantes submetidos ao julgamento de três especialistas: 696 classificados como LES e 574 controles com doenças capazes de mimetizá-lo (doenças autoimunes, infecciosas, malignas e metabólicas). A sensibilidade foi de 96,1% e a especificidade de 93,4% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/). Esses resultados descrevem o desempenho dos critérios na amostra escolhida. Os números não representam a probabilidade de LES na população geral quando há suspeita da doença.

A sensibilidade dos critérios tende a ser inferior nas fases mais iniciais (< 1 ano de doença), quando há poucas manifestações acumuladas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816709/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39160088/). Não parece haver perda relevante de desempenho em homens ou nos principais grupos étnico-raciais avaliados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32816709/). Dados sobre idosos e comparações entre pacientes hospitalizados e ambulatoriais são escassos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31811058/). Porém, a frequência de comorbidades, infecções e efeitos medicamentosos é maior nesses grupos e reforça a necessidade de julgar com cuidado se as manifestações podem ser atribuídas ao LES.

Quando os critérios podem falhar

Preencher os critérios não confirma LES. Igualmente, uma pontuação < 10 não exclui. 

Em validações externas, os pacientes que mais comumente preenchem os critérios, mas não têm LES, são aqueles com outras doenças autoimunes com FAN positivo, como doença de Sjögren, síndrome antifosfolípide (SAF) primária e doença mista do tecido conjuntivo. Isso ocorre especialmente quando manifestações como acometimento articular, citopenias, febre, hipocomplementemia ou autoanticorpos são atribuídas a LES apesar de uma explicação alternativa mais provável. Por isso, a regra de atribuição é uma parte determinante dos critérios, o que é ilustrado por uma coorte de pacientes com FAN positivo em que sua aplicação elevou a especificidade do critério de 85,8% para 95,0% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568386/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35651982/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36112890/).

Ter LES e não preencher os critérios é mais provável na doença inicial, no LES com FAN persistentemente negativo e em apresentações dominadas por manifestações não contempladas ou pouco representadas nos critérios, como enterite, hepatite, miocardite e algumas manifestações neuropsiquiátricas (como mielite e neuropatias periféricas e cranianas). Além disso, como apenas o item de maior peso de cada domínio é contabilizado, múltiplas citopenias ou manifestações mucocutâneas não somam entre si (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36311745/). A suspeita não deve ser descartada ou o tratamento adiado somente porque o limiar de classificação ainda não foi alcançado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42336388/).

O início e a evolução do LES são heterogêneos (figura 2). Alguns pacientes acumulam manifestações ao longo de meses ou anos, enquanto outros se apresentam abruptamente com acometimento orgânico grave. O curso remitente-recorrente é o mais comum. Em uma coorte de 267 pacientes acompanhados por dez anos, 67% apresentaram exacerbações intercaladas por remissões, 10% permaneceram em remissão prolongada, 9% mantiveram atividade persistente e 13% tiveram um padrão híbrido. Atividade persistente e exacerbações recorrentes se associaram a maior acúmulo de dano, enquanto uma boa resposta nos primeiros anos se associou a um curso posterior mais favorável (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30526328/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22109798/).

Embora o LES seja muito mais frequente em mulheres (aproximadamente nove mulheres para cada homem), os homens tendem a ter doença mais grave. O sexo masculino se associa a mais nefrite, serosite, trombose e SAF, além de maior dano renal e cardiovascular e maior ocorrência de algumas infecções graves (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40576834/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22382348/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36525605/). O LES de início tardio, geralmente definido pelo surgimento após os 50 anos, costuma ser mais insidioso e ter menor atividade inflamatória. Apesar disso, associa-se a maior atraso diagnóstico, carga de comorbidades, dano acumulado e mortalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33106841/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979603/).

A mortalidade nos pacientes com LES permanece aproximadamente três vezes maior que a da população geral. As principais causas são atividade grave da doença e disfunções orgânicas (especialmente renal, neuropsiquiátrica e cardiopulmonar), infecções, eventos cardiovasculares ou trombóticos e neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38769901/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40011067/). No Brasil, uma análise nacional de óbitos entre 2000 e 2019 identificou infecção e doença renal como as principais causas associadas à mortalidade por LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38414428/). Em uma coorte brasileira de centro terciário, doença cardiovascular, infecção e a combinação de infecção com atividade lúpica foram as causas conhecidas mais frequentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28653264/). SAF também se associou à maior mortalidade. 

De maneira geral, mortes nos primeiros anos têm uma maior contribuição de atividade da doença e infecções, enquanto as tardias ocorrem por uma maior proporção de eventos cardiovasculares e neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1251849/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23873432/). Apesar dessa tendência, todos esses eventos podem ocorrer em qualquer momento do curso da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36774306/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35914786/).

Infecção grave pode coexistir com LES ativo já na apresentação inicial, inclusive antes da exposição prolongada a imunossupressores. Em uma coorte hospitalar de 494 pacientes com LES recém-diagnosticado, 14% desenvolveram uma infecção grave no primeiro ano e 94% dos episódios ocorreram nos primeiros quatro meses. Maior atividade da doença, linfopenia e disfunção renal identificaram pacientes de maior risco mesmo após ajuste para exposição a glicocorticoides e imunossupressores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36041813/). Pneumonias bacterianas e sepse respondem pela maior parte do impacto das infecções. Em regiões endêmicas ou após imunossupressão, também devem ser consideradas tuberculose, pneumocistose, infecção por CMV e infecções fúngicas invasivas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29667100/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33099651/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37040053/).

Esses dados respaldam a orientação de que, diante da suspeita de uma manifestação inicial ou piora clínica de LES, devem ser consideradas paralelamente atividade lúpica, infecção, evento tromboembólico, toxicidade medicamentosa, comorbidades e dano orgânico preexistente. Mais de uma dessas condições pode estar presente no mesmo paciente.

As manifestações renais de LES foram abordadas já em "Diagnóstico e Manejo de Nefrite Lúpica", "Glomerulonefrite Rapidamente Progressiva" e "Síndrome Nefrótica: Como Investigar".

O acometimento renal é característico de LES. Muitos pacientes iniciam a doença com essa manifestação e com frequência ela é o indício clínico que levanta a suspeita de LES.

Nefrite lúpica

Nefrite lúpica é a glomerulonefrite imunomediada atribuída ao LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37827694/). A condição é tipicamente causada por depósitos de imunocomplexos e representa uma manifestação grave da doença.

A nefrite costuma surgir precocemente e pode ser a manifestação inicial da doença. Em uma coorte populacional, 92% dos casos ocorreram nos primeiros cinco anos a partir do início do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31072277/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26342222/).

Na investigação de todo paciente com suspeita de LES, devem ser solicitadas creatinina, análise de urina com exame do sedimento urinário e pesquisa de proteinúria. Isso é válido independentemente da presença de sintomas sugestivos de nefrite (como edema e hipertensão). A nefrite lúpica pode permanecer assintomática por período significativo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/).

Em um paciente com LES conhecido ou suspeito, o envolvimento renal deve ser considerado sempre que houver qualquer um dos seguintes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40331662/):

• Proteinúria persistente: mais que 0,5 g/24 horas ou relação proteinúria/creatininúria maior que 0,5.
• Sedimento urinário ativo: especialmente hematúria dismórfica/acantócitos ou cilindros hemáticos. Leucocitúria ou cilindros leucocitários também podem ocorrer, desde que infecção seja excluída.
• Elevação da creatinina ou redução da taxa de filtração glomerular sem outra explicação.

O limiar de proteinúria de 0,5 g/24 horas é um gatilho para investigação e biópsia, mas não é um limiar de exclusão. Nefrite proliferativa pode ocorrer com proteinúria inferior e creatinina normal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33305127/).

As manifestações variam em gravidade. Existem formas assintomáticas, percebidas somente pela análise da urina com proteinúria e/ou hematúria, até apresentações mais graves com síndrome nefrótica, síndrome nefrítica, injúria renal aguda ou glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40998820/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/). Hipertensão e edema podem acompanhar as formas mais graves. 

Anti-dsDNA positivo e redução de C3 e/ou C4 reforçam a suspeita de nefrite lúpica, especialmente nas formas proliferativas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/). Anti-C1q também aumenta a suspeita, mas tem disponibilidade limitada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25124676/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22810055/). 

A biópsia renal é o padrão-ouro para caracterizar o diagnóstico e classificar a nefrite lúpica. O exame auxilia na exclusão de causas alternativas e define a classe histológica segundo a classificação da International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14717922/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29459092/). Além da classe, a biópsia avalia atividade e cronicidade, distinguindo lesões potencialmente reversíveis e dano estrutural irreversível. Essa avaliação auxilia na decisão terapêutica e no prognóstico (tabela 2).  

Entre os achados da biópsia, destaca-se o padrão full house, caracterizado por depósitos simultâneos de IgG, IgM, IgA, C3 e C1q na imunofluorescência. Embora muito sugestivo de LES, não é patognomônico e também pode ocorrer na infecção pelo HIV, bartonelose (doença da arranhadura do gato) e glomerulopatias primárias como nefropatia membranosa e nefropatia por IgA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20863204/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38527995/). Além do padrão full house, outros achados que favorecem nefrite lúpica são marcação intensa por C1q, depósitos extraglomerulares (em túbulos, interstício ou vasos), depósitos subendoteliais e subepiteliais ao mesmo tempo e inclusões tubulorreticulares endoteliais na microscopia eletrônica  (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31653670/).

Achados clínicos e laboratoriais podem sugerir a classe histológica, embora essa correlação seja imperfeita (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26020385/):
 

• Classe I: geralmente sem alterações urinárias.
• Classe II: habitualmente poucos sintomas e alterações laboratoriais discretas, como proteinúria leve (<1 g/24 h) e hematúria dismórfica.
• Classes III e IV (proliferativas): costumam associar-se a proteinúria > 500 mg/24 h, hematúria dismórfica e/ou cilindros hemáticos. Anti-dsDNA e anti-C1q positivos e hipocomplementemia podem acompanhar a atividade renal. Nos quadros mais intensos, podem ocorrer hipertensão arterial, perda da função renal e GNRP.
• Classe V pura (membranosa): costuma apresentar proteinúria, frequentemente em faixa nefrótica, hipoalbuminemia e edema. O sedimento habitualmente é pouco ativo e a função renal pode permanecer preservada. Hematúria pode ocorrer. Quando associada às classes III ou IV, pode haver manifestações proliferativas.
• Classe VI (esclerose avançada): esclerose global de ≥ 90% dos glomérulos. Apresenta-se como doença renal crônica, proteinúria variável e pouca atividade no sedimento. 

Se a biópsia for inviável, a ferramenta brasileira Lupus Nephritis Class Assessment System (LUCAS) pode apoiar a distinção entre classes proliferativas (III ou IV, com ou sem V) e classe V pura a partir do sedimento urinário, anti-dsDNA e creatinina. Na coorte de validação, a sensibilidade foi de 90,6% e a especificidade de 66,7%, com acurácia de 86,2% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36461171/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40294976/). Essa ferramenta não substitui a biópsia.

Outras formas de acometimento renal
    
Existem formas de acometimento renal do LES diferentes da glomerulonefrite por imunocomplexos classificada pela ISN/RPS. Podem ocorrer lesões podocitárias, vasculares e/ou tubulointersticiais, sejam isoladas ou associadas a nefrite lúpica habitual. O diagnóstico depende da biópsia renal e é relevante por interferir no prognóstico e tratamentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/). Destacam-se as seguintes manifestações:

• Podocitopatia lúpica: observada em cerca de 1% das biópsias renais de pacientes com LES, se apresenta como síndrome nefrótica. Deve ser especialmente considerada quando a intensidade da proteinúria não é explicada pela classe histológica, por exemplo, uma biópsia evidenciando nefrite classe I ou II em um paciente com síndrome nefrótica. O diagnóstico é sustentado pelo apagamento difuso dos pedicelos podocitários à microscopia eletrônica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31733721/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/). Na microscopia óptica, podem ser encontrados glomérulos normais ou com alterações mínimas, proliferação mesangial ou padrão de glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF).
• Nefropatia por microangiopatia trombótica (MAT): deve ser suspeitada diante de injúria renal aguda não explicada, hipertensão arterial de difícil controle ou anemia hemolítica com esquizócitos e plaquetopenia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31733722/). Hematúria e proteinúria podem ocorrer, em geral < 1,5 g/24 h. A MAT pode ser limitada ao rim, sem hemólise ou trombocitopenia, situação em que o diagnóstico depende da biópsia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42545749/). Veja mais em "Microangiopatias Trombóticas".

Outras manifestações renais incluem nefrite tubulointersticial, vasculopatia lúpica (lesão vaso-oclusiva não inflamatória) e vasculite renal lúpica (inflamação e necrose da parede vascular) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32220510/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31858861/).

Veja abaixo sobre MAT em “Manifestações comuns: hematológico”.

Veja abaixo sobre indicações de biópsia renal em “exame complementares”.

Eventos neuropsiquiátricos costumam se concentrar próximo ao momento do diagnóstico da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31915121/). A depender do critério ao aplicar a regra de atribuição, a maioria das manifestações neuropsiquiátricas em um paciente com LES podem não ser atribuídas à doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39358609/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359262/). Essa interpretação é dificultada pela relativa escassez de marcadores disponíveis, validados e confiáveis para avaliar essas manifestações. Esse julgamento é determinante para o tratamento. Veja acima em ‘Diagnóstico e critérios classificatórios’.

Sistema nervoso central

Crises epilépticas estão entre as manifestações graves de LES e podem ocorrer próximas ao diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22492779/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23424638/). Predominam crises tônico-clônicas generalizadas, embora crises focais também possam ocorrer. Antes de atribuir uma crise ao LES, devem ser considerados distúrbios metabólicos ou hidroeletrolíticos, uremia, neuroinfecções, eventos cerebrovasculares, trombose venosa cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) e toxicidade medicamentosa. Eletroencefalograma, ressonância magnética (RM) e análise do líquido cefalorraquidiano auxiliam na interpretação do evento e na exclusão de explicações alternativas, mas não existe um padrão específico que sugira atividade epiléptica pelo LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34990324/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20724309/).

Estado confusional agudo (delirium) é uma manifestação possível e grave, contemplada nos critérios de classificação. O cuidado em atribuir essa manifestação ao LES é especialmente válido, dado o grande número de etiologias dessa síndrome. Infecções, distúrbios metabólicos, efeito de medicamentos (como corticoides), estado de mal epiléptico não convulsivo, eventos cerebrovasculares e PRES podem causar delirium. Veja mais em "Delirium".

Entre as complicações cerebrovasculares, predomina o AVC isquêmico, com risco aproximadamente duas vezes maior que na população geral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28400384/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29316357/). Em uma coorte, a SAF secundária foi atribuída como causa em 48% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32151182/). Cardioembolismo por endocardite trombótica não bacteriana pode ocorrer, inclusive sem SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32536317/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24029368/). A vasculite do sistema nervoso central é rara e, diante de um AVC isquêmico em um paciente com LES, SAF e os mecanismos habituais (aterosclerose e cardioembolismo) são as hipóteses mais prováveis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237945/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32151182/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2237945/). O risco de eventos hemorrágicos intraparenquimatosos e subaracnóideos também é maior no LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26719816/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28400384/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41687046/).

Lesões desmielinizantes como mielite e neurite óptica são raras e exigem a investigação de diagnósticos associados. Diante de mielite e/ou neurite óptica, especialmente em quadros graves, extensos, recorrentes ou com acometimento do quiasma, recomenda-se testar anti-aquaporina 4 (anti-AQP4) e anticorpo contra a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos (anti-MOG). Esses anticorpos são úteis para o diagnóstico de doença do espectro da neuromielite óptica e doença associada ao anti-MOG, respectivamente, o que tem implicações terapêuticas e prognósticas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31679449/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21543553/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39442039/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37022481/). Meningite asséptica também pode ocorrer raramente, com achados inespecíficos no líquor e RM com ou sem realce leptomeníngeo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35132898/). 

A manifestação neuropsiquiátrica mais frequente é a cefaleia, que ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19359262/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24166793/). Entretanto, uma revisão sistemática encontrou prevalência semelhante aos controles e essa queixa não apresenta associação com a atividade da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39476557/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18345429/). Causas secundárias devem ser descartadas conforme a suspeita clínica, pois pacientes com LES apresentam risco aumentado para diversas etiologias, como trombose de seio venoso cerebral, síndrome de vasoconstrição cerebral reversível, neuroinfecções e vasculite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23687067/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26090493/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20724309/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37036168/). Veja mais em "Cefaleia no Pronto-Socorro: Como Investigar" e "Diretriz de Trombose Venosa Cerebral da AHA/ASA de 2024".

Sistema nervoso periférico

Polineuropatia é a apresentação mais frequente de acometimento dos nervos periféricos. O padrão mais habitual é distal, sensitivo ou sensitivomotor e predominantemente axonal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25253567/). Também podem ocorrer mononeuropatias isoladas ou múltiplas e neuropatias cranianas, com o VIII par entre os mais acometidos. Cerca de um terço desses eventos decorre de causas alternativas ao LES, como diabetes mellitus, hipotireoidismo e deficiência de vitamina B12 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30739544/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31390162/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21641018/). Queixas neuropáticas (como queimação, formigamento e disestesias) com eletroneuromiografia normal sugerem neuropatia de fibras finais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38981675/). O diagnóstico é feito com biópsia de pele demonstrando redução da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas.

Psiquiátrica

Psicose é uma manifestação incomum e grave, associada à atividade da doença. Na maioria dos casos, manifesta-se como episódio único, sem recorrência (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30375754/). O quadro deve ser diferenciado de delirium e causas secundárias devem ser excluídas antes de atribuir o quadro ao LES, incluindo efeitos do tratamento com corticosteroides (tabela 3), infecções do sistema nervoso central e encefalopatias metabólicas, incluindo urêmica, hepática e por distúrbios hidroeletrolíticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41631904/). Ainda assim, até 90% dos episódios são atribuídos ao próprio LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30375754/). Veja mais em "Investigação de Primeiro Episódio Psicótico".

Os anticorpos anti-P ribossomal se associam à psicose no LES, mas não excluem ou confirmam a atribuição de psicose ao LES. Em uma revisão recente, a sensibilidade agrupada foi de somente 38,3%, enquanto a especificidade foi de 86,5% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41805380/).

Entre as manifestações psiquiátricas, os transtornos do humor estão entre os mais frequentes, embora haja evidência limitada de associação com a atividade do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25778456/).

Pericárdio

A pericardite é a manifestação cardíaca mais frequente do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29118999/). Costuma associar-se à pleurite e predomina no início da doença, mas a apresentação isolada é rara (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41390927/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41416272/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16566657/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24268009/). Em geral, apresenta curso agudo e leve, com recidivas em cerca de 20% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39998831/). Tamponamento cardíaco é raro e a pericardite constritiva limita-se a relatos de casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41390927/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33269173/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3054097/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24268009/). 

A pericardite associada ao LES não apresenta características que permitam distingui-la com segurança da pericardite idiopática ou presumivelmente viral. Em um primeiro episódio sem causa definida, a investigação de LES deve ser orientada pela presença de outras manifestações sistêmicas sugestivas. A suspeita aumenta diante de curso recorrente ou incessante, febre persistente, derrame volumoso ou tamponamento e resposta inadequada ao tratamento habitual. O FAN não deve ser solicitado indiscriminadamente, pois títulos baixos são frequentes na pericardite recorrente idiopática e podem levar à atribuição equivocada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18674829/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37815280/). Veja mais em "Pericardite: Novas Diretrizes Europeia e Americana de 2025" e "POCUS: Ventrículo Direito, Derrame Pericárdico e Tamponamento Cardíaco".

Miocárdio 

Miocardite é uma manifestação rara e potencialmente fatal, com mortalidade de até 20% e associa-se com frequência à pericardite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27225211/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042125/). A apresentação clínica varia desde acometimento subclínico, com alteração somente em exames complementares, até formas com distúrbios de condução, arritmias, insuficiência cardíaca e choque cardiogênico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33210224/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35861382/). 

Na avaliação inicial da pericardite, devem ser realizados eletrocardiograma, troponina e ecocardiograma, que permitem pesquisar acometimento miocárdico concomitante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40878297/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41390927/). Troponina negativa não exclui miocardite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28042125/). Insuficiência cardíaca, arritmias, distúrbios de condução e disfunção ventricular devem levantar a suspeita de miocardite associada.

A RM cardíaca é o principal método não invasivo para investigação. O diagnóstico é favorecido pela combinação de edema miocárdico em T2 e evidência de lesão não isquêmica em T1, incluindo realce tardio por gadolínio. Pancardite, com envolvimento simultâneo de miocárdio, pericárdio e valvas, é sugestiva de LES, embora apresente sensibilidade subótima (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37993205/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41632493/). Os critérios de Lake Louise podem apresentar sensibilidade reduzida em pacientes com doença reumática em uso de imunossupressores (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40467038/). Veja mais em "Miocardite".

Doença valvar

O LES pode causar espessamento dos folhetos e endocardite trombótica não bacteriana, denominada endocardite de Libman-Sacks quando associada ao LES e/ou à SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622656/). Embora relacionada aos anticorpos antifosfolípides, pode ocorrer mesmo na ausência de SAF secundária. A valva mitral é a mais acometida, seguida da aórtica. Na maioria dos casos é assintomática, mas pode causar embolização ou disfunção valvar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558678/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17602939/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24029368/). 

Os principais diagnósticos diferenciais incluem endocardite infecciosa com hemoculturas negativas e endocardite trombótica não bacteriana associada a neoplasias, também denominada endocardite marântica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622656/). A endocardite infecciosa com culturas negativas é um diagnóstico diferencial difícil, pois pode mimetizar LES no coração (vegetações com culturas negativas) e no rim (com glomerulonefrite por imunocomplexos), além de causar febre, consumo de complemento e FAN positivo. Veja mais em "Endocardite de Valva Nativa: Diagnóstico e Tratamento" e "Novos Critérios de Duke para o Diagnóstico de Endocardite Infecciosa".

Doença arterial coronariana 

O risco de doença arterial coronariana é cerca de três vezes maior em pacientes com LES do que na população geral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30241668/). O quadro clínico e a abordagem inicial da suspeita de síndrome coronariana aguda seguem os mesmos princípios aplicados aos demais pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40014670/). A aterosclerose precoce e acelerada é o principal mecanismo de infarto agudo do miocárdio no LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34290127/). Veja mais em "Síndromes Coronarianas Agudas - Diretriz AHA/ACC 2025".

Também pode ocorrer infarto agudo do miocárdio com artérias coronárias não obstruídas (MINOCA, de myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries). Nesses pacientes devem ser consideradas trombose ou embolia associada à SAF, vasoespasmo e disfunção microvascular. A RM cardíaca auxilia no diagnóstico diferencial com miocardite e cardiomiopatia por estresse (cardiomiopatia de Takotsubo), que mimetizam MINOCA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40824342/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35710195/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30913893/). Mais raramente, a isquemia coronariana pode decorrer de arterite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17439937/). 

Artralgia e artrite

O acometimento articular está entre as manifestações mais frequentes do LES e ocorre em mais de 90% dos pacientes ao longo da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14530779/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4433183/). Embora classicamente denominada não erosiva, a artrite do LES pode apresentar pequenas erosões em métodos de imagem e alguns podem desenvolver dano articular permanente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18204369/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393604/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25834240/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26821965/).  

Artralgia e artrite podem ocorrer. Rigidez matinal prolongada favorece um padrão inflamatório e confere maior especificidade à queixa de dor articular.
A artrite é tradicionalmente classificada em três fenótipos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28465078/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36294337/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4433183/): 

• Artrite não erosiva e não deformante: costuma ser poliarticular e simétrica. O curso pode ser transitório, migratório ou persistente. Há predomínio em mãos, punhos e joelhos. Classicamente, é não deformante e não erosiva à radiografia convencional (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37620235/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35359260/). Entre os principais diagnósticos diferenciais estão as artrites virais, especialmente por parvovírus B19 e Chikungunya. A infecção aguda por parvovírus B19 que pode combinar poliartrite, exantema, citopenias, consumo de complemento e positividade de FAN ou anti-dsDNA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27037381/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39263208/).
• Artropatia de Jaccoud (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18204369/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32393604/): ocorre em uma minoria dos pacientes. Caracterizada por deformidades articulares geralmente redutíveis à mobilização passiva. As principais deformidades incluem desvio ulnar dos dedos (a mais frequente, com subluxação das metacarpofalangeanas), aspecto em pescoço de cisne e em botoeira e deformidade em Z do polegar (figura 3).
• Síndrome rhupus: síndrome de sobreposição entre LES e artrite reumatoide (tabela 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32668290/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25170930/). É caracterizada por poliartrite persistente de padrão reumatoide, erosões à radiografia convencional e positividade frequente do fator reumatoide e do anti-CCP. Pequenas erosões detectadas na imagem não caracterizam rhupus isoladamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36294337/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38512479/).

[tabela id=2189 index=6]

Mialgia e miosite

Mialgia é frequente, enquanto miosite verdadeira é incomum (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35351810/). A miosite manifesta-se principalmente por fraqueza muscular proximal, geralmente com elevação de enzimas musculares como creatinofosfoquinase (CPK) e aldolase. Pode decorrer do próprio LES ou de sobreposição com miopatias inflamatórias idiopáticas, especialmente dermatomiosite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32281474/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33790525/). Veja mais em "Miopatias Inflamatórias Imunomediadas".

Outras causas de fraqueza muscular, como hipotireoidismo, também devem ser consideradas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127392/). Em pacientes em tratamento, deve ser diferenciada da miopatia induzida por glicocorticoides, caracterizada por fraqueza proximal sem dor e sem elevação significativa das enzimas musculares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41148376/). No contexto de uso crônico, também deve ser considerada a miopatia tóxica por hidroxicloroquina/cloroquina, com fraqueza proximal e possível acometimento axial, bulbar ou respiratório (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33603707/).  

O LES pode acometer todas as linhagens sanguíneas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461045/). Embora não haja consenso, são consideradas manifestações hematológicas graves: anemia hemolítica autoimune (AHAI) com hemoglobina < 8 g/dL, MAT, trombocitopenia < 20.000 - 30.000/mm³ e linfo-histiocitose hemofagocítica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36490217/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385462/). 

Série vermelha

Anemia ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes ao longo da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16079164/). Pode apresentar diferentes etiologias que podem coexistir e não deve ser automaticamente atribuída à atividade da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17650522/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461045/). Veja mais em "Investigação de Anemia".

A causa mais comum é a anemia da inflamação (doença crônica) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10700431/). Apesar de não decorrer de mecanismo imune, acompanha a atividade inflamatória do LES. Outras causas não imunes incluem deficiência de ferro, doença renal crônica e deficiência de vitamina B12. Em pacientes em tratamento, mielotoxicidade por medicamentos deve ser considerada, como por ciclofosfamida e azatioprina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10700431/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27461045/). 

As anemias hemolíticas são menos frequentes e podem apresentar curso grave. Anemia hemolítica no contexto de LES pode ser imune ou não imune, mas a principal forma é a AHAI por anticorpos quentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34614331/). A associação simultânea ou sequencial de AHAI por anticorpos quentes e trombocitopenia imune caracteriza a síndrome de Evans (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33260979/). Neutropenia imune também pode coexistir. O LES está entre as principais causas secundárias de AHAI e síndrome de Evans, assim como neoplasias linfoproliferativas, imunodeficiências e infecções, como HIV (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34614331/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33260979/). Veja mais em "Anemia Hemolítica Autoimune".

MAT deve ser suspeitada diante de anemia hemolítica com teste da antiglobulina direta (teste de Coombs) negativo. O quadro típico envolve trombocitopenia, esquizócitos no sangue periférico e disfunções orgânicas, como disfunção renal e/ou neurológica. Deve ser encarada como uma manifestação grave e pode apresentar fenótipo de púrpura trombocitopênica trombótica, com deficiência grave de ADAMTS13, ou mediado pelo complemento (antiga síndrome hemolítico-urêmica atípica) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26558190/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32605540/). Outras etiologias de MAT associadas ao LES incluem SAF secundária, hipertensão grave, infecções e medicamentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37610060/). A MAT também pode ter apresentação restrita ao rim, sem necessariamente alterações hematológicas, sendo caracterizada apenas na biópsia renal. Veja mais em "Microangiopatias Trombóticas".

Série branca

Leucopenia é frequente no LES e ocorre principalmente por linfopenia, embora neutropenia também possa estar presente de forma independente. A linfopenia apresenta maior associação com a atividade da doença, enquanto a neutropenia isolada, especialmente quando moderada a grave, exige investigação de causas alternativas, como infecções e toxicidade medicamentosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33693676/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26170228/). Leucocitose não é típica de atividade de doença e costuma sugerir infecção ou uso de glicocorticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30661452/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39932209/). 

Plaquetas

O LES é uma causa de trombocitopenia imune (antiga púrpura trombocitopênica imune) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32896257/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31747435/). Diferentemente da anemia hemolítica, não há marcador amplamente disponível comparável ao teste da antiglobulina direta para demonstrar o mecanismo imunomediado. O diagnóstico é clínico e de exclusão, com afastamento de outras etiologias, especialmente infecções, como HIV, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, dengue e hepatite C, além de toxicidade medicamentosa em pacientes em tratamento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37957517/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770441/). 

A trombocitopenia associada à SAF secundária também deve ser considerada. É geralmente leve a moderada e com risco trombótico que pode superar o hemorrágico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28662299/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34572358/). 

Na associação de anemia e trombocitopenia devem ser solicitados reticulócitos, desidrogenase lática (LDH), haptoglobina, bilirrubina indireta, teste da antiglobulina direta e análise do sangue periférico. Esses exames auxiliam a diferenciar anemia por sangramento secundário a plaquetopenia, síndrome de Evans e MAT.  Veja mais em "Plaquetopenia: Como Investigar".

Pancitopenia

Pancitopenia é uma manifestação menos característica e requer investigação de causas secundárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35399432/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28525589/). Devem ser especialmente afastadas infecções conforme a epidemiologia local, deficiências nutricionais, uso de medicamentos e infiltração medular por neoplasias (como leucemias, linfomas e metástases) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555368/).

Quando atribuída ao próprio LES, a pancitopenia pode decorrer da combinação de citopenias periféricas imunomediadas (ou seja, anemia, trombocitopenia e leucopenia imunes). Contudo, outra causa grave que deve ser considerada é a síndrome de ativação macrofágica (SAM), denominação de linfo-histiocitose hemofagocítica secundária associada a doenças reumatológicas. A SAM deve ser considerada diante de febre persistente, hepatoesplenomegalia, hiperferritinemia acentuada, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia e disfunção hepática (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28409239/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33388903/). Mais raramente, pode ocorrer mielofibrose autoimune ou anemia aplásica associada ao LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8190037/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25984660/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38512478/). Veja mais em "Ferritina Elevada: Como Investigar".

Trombose e hemostasia

O risco de tromboembolismo venoso e arterial é elevado no LES, especialmente na presença de anticorpos antifosfolípides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36471199/). Os eventos tendem a se concentrar próximo ao momento do diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26773122/).

A positividade isolada dos anticorpos antifosfolípides não configura SAF secundária. O diagnóstico requer eventos trombóticos venosos, arteriais ou microvasculares e/ou manifestações obstétricas, além de positividade persistente dos anticorpos, documentada em pelo menos duas ocasiões separadas por ≥ 12 semanas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37635643/). Veja mais em "Síndrome Antifosfolípide (SAF): Manifestações, Anticorpos e Critérios Classificatórios de 2023" e "Investigação de Trombofilias".

O anticoagulante lúpico pode prolongar o TTPa in vitro, apesar de estar associado predominantemente a eventos trombóticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2105643/). 

Linfadenopatia e esplenomegalia

Linfonodomegalia pode acompanhar a atividade do LES, com predomínio cervical, axilar e inguinal. Quando persistente, atípica ou desproporcional à atividade da doença, devem ser investigadas infecções e doenças linfoproliferativas, com consideração de biópsia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8853165/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19107085/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21125145/). A esplenomegalia também pode acompanhar a atividade do LES e associar-se a citopenias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38130048/). 

Atividade lúpica pode coexistir com tuberculose e linfoma. O LES associa-se à maior ocorrência de tuberculose e linfomas de Hodgkin e não Hodgkin. Evidências de atividade do LES não dispensam a biópsia quando o padrão linfonodal é suspeito, como na presença de grandes conglomerados linfonodais e fistulização (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38490946/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34710720/).

A doença de Kikuchi-Fujimoto (linfadenite histiocítica necrosante) é uma condição rara e de etiologia desconhecida, caracterizada por linfadenopatia cervical necrosante subaguda acompanhada de febre. Existe uma associação bem estabelecida entre a doença e o LES, e ambas podem surgir simultaneamente ou uma precedendo a outra, Alguns autores sugerem que ambas pertençam a um mesmo espectro autoimune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28233572/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22351626/). 

O acometimento mucocutâneo inclui lesões específicas e inespecíficas (tabela 5). As lesões denominadas específicas são aquelas classicamente associadas ao lúpus eritematoso cutâneo e podem ocorrer isoladamente ou no contexto de LES, com apresentações aguda, subaguda e crônica. As lesões inespecíficas incluem alopecia não cicatricial, úlceras mucosas, fenômeno de Raynaud, livedo e vasculite cutânea e podem ocorrer no contexto de outras doenças imunomediadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868923/). Apesar dessa distinção entre específicas e inespecíficas, mesmo as lesões ditas “específicas” não são patognomônicas e no cenário de dúvida diagnóstica recomenda-se a biópsia com interpretação junto aos dados clínicos e laboratoriais.

A fotossensibilidade no LES relaciona-se à exposição à radiação ultravioleta, que pode desencadear ou exacerbar lesões cutâneas e precipitar atividade sistêmica (figura 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36973991/). As manifestações podem surgir de forma tardia após a exposição, o que dificulta a identificação dessa relação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12890206/).

Lúpus cutâneo agudo

O lúpus eritematoso cutâneo agudo apresenta maior associação com atividade sistêmica. As lesões são transitórias, regridem sem cicatrizes e podem ser localizadas ou generalizadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36109075/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238695/). A forma localizada clássica é o eritema malar, simétrico nas regiões malares e dorso nasal, com preservação dos sulcos nasolabiais. Na forma generalizada, ocorre erupção eritematosa ou maculopapular em áreas fotoexpostas.

Os principais diagnósticos diferenciais incluem rosácea, dermatite seborreica e dermatomiosite. Os achados histológicos do lúpus cutâneo agudo e da dermatomiosite têm sobreposição significativa e a biópsia isoladamente pode não diferenciá-los (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19155727/). O exame das mãos pode auxiliar na diferenciação, pois o lúpus tende a poupar a pele sobre as articulações metacarpofalangeanas e interfalangeanas, enquanto as pápulas e o sinal de Gottron da dermatomiosite se concentram sobre essas articulações.

O lúpus cutâneo agudo pode causar necrose epidérmica extensa, com bolhas, erosões e descolamento cutâneo semelhante à síndrome de Stevens–Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET). Fotodistribuição evidente, lesões anulares, atividade lúpica concomitante, ausência de fármaco de alto risco e acometimento mucoso ausente ou limitado favorecem o lúpus cutâneo agudo tipo NET. Pacientes com LES também podem desenvolver SSJ/NET verdadeira por medicamentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22014091/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30142736/). O lúpus bolhoso é uma apresentação distinta da variante similar à SSJ/NET do lúpus cutâneo agudo. Manifesta-se por vesículas e bolhas tensas, geralmente disseminadas, sobre pele normal ou eritematosa, com possível acometimento mucoso. O diagnóstico requer biópsia cutânea com estudo histopatológico e imunofluorescência direta. A distinção entre essas formas é relevante, pois o lúpus bolhoso tende a responder rapidamente à dapsona (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29191376/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25358414/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34113383/).

Lúpus cutâneo subagudo

No lúpus eritematoso cutâneo subagudo predominam lesões no tronco e membros superiores, com padrão anular-policíclico ou papuloescamoso, este último semelhante à psoríase. Não costumam deixar cicatrizes, mas podem causar alterações pigmentares. Há forte associação com anticorpos anti-Ro/SSA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36868923/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9039171/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10681606/).

O lúpus cutâneo subagudo também pode ser induzido por fármacos. Em um estudo populacional, mais de um terço dos casos foi atribuível à exposição medicamentosa. Entre os agentes mais associados estão inibidores da bomba de prótons, diuréticos tiazídicos, bloqueadores dos canais de cálcio e terbinafina. A latência pode variar de semanas a anos e o uso prolongado não afasta a associação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22458771/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21039412/).

Lúpus cutâneo crônico

Entre as apresentações do lúpus eritematoso cutâneo crônico, o lúpus discoide é a mais característica. Apresenta placas eritematosas bem delimitadas, com descamação aderente, tampões foliculares, atrofia central e hiperpigmentação periférica, que podem deixar cicatrizes permanentes. Predomina na face, orelhas, especialmente nas conchas auriculares, e couro cabeludo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15387498/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1373948/). A atividade cutânea não acompanha necessariamente a atividade sistêmica do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26453664/). Outras formas de lúpus eritematoso cutâneo crônico incluem paniculite lúpica e chilblain lupus (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34364171/).

Alopecia  

A forma mais frequente de alopecia é não cicatricial, com padrão difuso ou localizado. Pode acompanhar a atividade do LES. Um padrão sugestivo é o lupus hair, caracterizado por fios curtos, secos e frágeis que se quebram junto à linha de implantação frontal, sem cicatriz ou placa discoide subjacente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150712/). Outras causas de perda capilar devem ser consideradas, como deficiência de ferro, disfunção tireoidiana, alopecia areata, medicamentos e sífilis (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30397497/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27504707/). 

A alopecia cicatricial geralmente decorre do lúpus discoide no couro cabeludo e pode causar perda capilar permanente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1373948/).  

Mucosas

Lesões orais podem acompanhar a atividade do LES e apresentar-se como eritema, erosões, placas ou úlceras dolorosas ou indolores. Úlceras no palato duro são características, embora também possam acometer mucosa jugal e lábios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38686816/). Úlceras recorrentes predominantemente dolorosas em mucosa labial ou jugal são menos típicas e ampliam o diagnóstico diferencial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11194135/). A associação com úlceras genitais recorrentes sugere síndrome de Behçet, enquanto sintomas gastrointestinais levantam a possibilidade de doença de Crohn (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37892587/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34531393/). Vesículas precedendo as lesões sugerem herpes simples (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16451405/).

Vasculares

Embora o fenômeno de Raynaud seja mais associado à esclerose sistêmica, também pode ocorrer no LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40183325/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35192594/). A capilaroscopia periungueal costuma ser normal ou mostrar alterações inespecíficas. Um padrão esclerodérmico-símile está presente em uma minoria dos pacientes e não define sobreposição com esclerose sistêmica isoladamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33758813/). Veja mais em "Fenômeno de Raynaud - Tratamento e Inibidores da Fosfodiesterase 5".

Livedo reticular e racemoso podem ocorrer no LES e associam-se à positividade de anticorpos antifosfolípides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36112747/). O padrão racemoso é particularmente sugestivo de SAF (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17143977/). 

Púrpura retiforme, úlceras dolorosas, necrose ou isquemia digital exigem diferenciação entre vasculite e vasculopatia trombótica, especialmente por SAF. A aparência clínica pode ser semelhante e a biópsia costuma ser necessária. A amostra deve alcançar a derme profunda ou o tecido subcutâneo e ser obtida da borda ativa, evitando o centro já necrótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31479689/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18207066/).

A vasculite cutânea acomete predominantemente pequenos vasos e deve ser suspeitada diante de púrpura palpável ou lesões urticariformes persistentes por mais de 24 horas, especialmente em membros inferiores. Histologicamente, predomina o padrão de vasculite leucocitoclástica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36190335/). 

Manifestações constitucionais

Fadiga, anorexia e febre estão entre as manifestações constitucionais do LES.

A febre pode refletir atividade da doença, mas infecção deve ser excluída. Nenhum achado clínico ou laboratorial isolado diferencia com segurança atividade do LES de infecção. Temperatura > 38,3 °C integra os critérios classificatórios EULAR/ACR 2019, mas esse ponto de corte tem finalidade classificatória. Não há valor de temperatura capaz de distinguir essas duas etiologias. A elevação da procalcitonina reforça a suspeita de infecção bacteriana, mas um valor baixo isoladamente não permite afastar essa possibilidade. Na disfunção renal esse marcador pode estar elevado mesmo sem infecção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34731783/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40503665/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22337236/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29546774/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31617251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20937623/). Nenhuma calculadora foi suficientemente validada ou incorporada às principais diretrizes como ferramenta auxiliar para diferenciar atividade lúpica de infecção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25703012/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35786213/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40503665/).

Pulmonares

A pleurite é a manifestação pulmonar mais frequente e costuma causar dor torácica pleurítica associada à atividade da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25417677/). Pode haver derrame pleural, geralmente bilateral, de pequeno a moderado volume e exsudativo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6605838/). O tromboembolismo pulmonar é um importante diagnóstico diferencial e casos recorrentes ou não resolvidos podem evoluir para hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28675998/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34836752/). Veja mais em "Derrame Pleural: Como Investigar" e "Tromboembolismo Pulmonar: Nova Diretriz Americana de 2026".

A hemorragia alveolar difusa é uma manifestação rara e potencialmente fatal do LES, geralmente associada à alta atividade da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26308350/). Deve ser considerada diante de dispneia e hipoxemia de início agudo, queda da hemoglobina e opacidades pulmonares bilaterais, mesmo sem hemoptise (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9193454/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27745903/). A broncoscopia com lavado broncoalveolar auxilia no diagnóstico e espera-se retorno progressivamente mais hemorrágico nas alíquotas do lavado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23678356/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32036761/). 

Hipertensão pulmonar pode decorrer de vários mecanismos, incluindo vasculopatia arterial pulmonar, doença tromboembólica crônica, doença pulmonar intersticial e cardiopatia esquerda. Dispneia progressiva sem explicação, síncope ou sinais de disfunção ventricular direita devem levar à investigação com ecocardiograma (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238697/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376432/). Veja mais em "Hipertensão Pulmonar".

Doença pulmonar intersticial (DPI) é menos frequente no LES do que em outras doenças do tecido conjuntivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36889782/). Em geral, apresenta evolução insidiosa, curso crônico e o padrão mais associado é a pneumonia intersticial não específica (PINE) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37298342/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31089189/). Veja mais em "Doenças do Interstício Pulmonar: Abordagem Inicial e Novas Classificações de 2025".

Pneumonite lúpica aguda é rara, potencialmente grave, com febre, tosse, dispneia, hipoxemia e infiltrados pulmonares bilaterais. O diagnóstico é de exclusão. A apresentação pode ser indistinguível de infecção, hemorragia alveolar difusa, edema pulmonar e pneumonia em organização. O lavado broncoalveolar auxilia na exclusão de infecção e hemorragia alveolar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27125293/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10639536/).

A síndrome do pulmão encolhido apresenta curso subagudo a crônico, com dispneia progressiva, redução dos volumes pulmonares, distúrbio ventilatório restritivo e elevação diafragmática, sem doença parenquimatosa que explique a restrição (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481038/). 

Gastrointestinais

Ascite pode ocorrer no LES por diferentes mecanismos, como síndrome nefrótica, insuficiência cardíaca, enteropatia perdedora de proteínas e infecção. Quando decorre diretamente de serosite peritoneal, caracteriza a rara peritonite lúpica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21422947/). 

Enterite lúpica é definida como vasculite ou inflamação do intestino delgado atribuída ao LES, com imagem e/ou biópsia sugestivas. A confirmação histológica de vasculite é incomum, motivo pelo qual “enterite lúpica” é um termo preferível como denominação abrangente. Deve ser considerada diante de dor abdominal aguda, frequentemente acompanhada de náuseas, vômitos ou diarreia. A tomografia computadorizada (TC) de abdome com contraste pode demonstrar espessamento e edema da parede intestinal (sinal do alvo), ingurgitamento dos vasos mesentéricos (sinal do pente), edema da gordura mesentérica e ascite. Esses achados não são específicos e também podem ocorrer em infecções, doença inflamatória intestinal, pancreatite, obstrução e isquemia ou trombose mesentérica. Nos casos graves, pode haver necrose e perfuração intestinal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23642042/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19412194/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38628859/).

A hepatite lúpica é incomum e costuma apresentar elevação leve a moderada das aminotransferases, sem evolução habitual para cirrose. Devem ser excluídas principalmente hepatites virais, toxicidade medicamentosa e hepatite autoimune (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32390496/). 

Outras manifestações raras incluem pseudo-obstrução intestinal, enteropatia perdedora de proteínas e pancreatite aguda (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34179742/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42160115/). A atribuição ao LES exige exclusão de causas mais comuns e medicamentosas. Na pseudo-obstrução intestinal associada ao LES, a coexistência de ureteroidronefrose ou cistite lúpica é uma pista diagnóstica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25634172/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31305400/). 

O LES pode ocorrer em qualquer idade e em ambos os sexos. A probabilidade é maior em mulheres em idade reprodutiva e em pessoas negras, asiáticas e hispânicas, mas essas características não são requisitos para o diagnóstico. Homens, crianças e idosos também podem apresentar a doença, inclusive com acometimento orgânico grave (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28968809/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25172239/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24322455/). 

A suspeita aumenta quando manifestações inexplicadas de sistemas diferentes ocorrem simultaneamente ou se acumulam ao longo do tempo (fluxograma 1). Exemplos incluem artrite inflamatória associada a lesões cutâneas ou mucosas, citopenia acompanhada de alterações urinárias e serosite associada a manifestações articulares, hematológicas ou cutâneas. A integração desses achados é mais informativa que qualquer manifestação inespecífica isolada.

O diagnóstico começa pela suspeita clínica, seguida de exames iniciais para fortalecer a suspeita (incluindo FAN) e exames adicionais a depender dos primeiros resultados. Os seguintes cenários destacam-se como tipicamente associados à suspeita de LES (tabela 6):

• Poliartrite simétrica, especialmente de pequenas articulações: deve incluir LES no diagnóstico diferencial, especialmente em mulheres em idade reprodutiva e com outras manifestações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35359260/). Artrite reumatoide e artrites virais, especialmente por parvovírus B19, estão entre os principais diagnósticos diferenciais dessa apresentação. 
• Acometimento glomerular sem explicação: proteinúria persistente, hematúria glomerular, redução inexplicada da função renal, síndrome nefrítica ou síndrome nefrótica devem levar à investigação de LES. Isso é válido mesmo na ausência de manifestações extrarrenais. Essa pode ser a primeira e, por algum tempo, a única manifestação clínica evidente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38182286/).
• AHAI ou trombocitopenia imune: especialmente quando existem outras manifestações sistêmicas ou FAN positivo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34614331/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33260979/). A trombocitopenia pode preceder em anos outras manifestações, motivo pelo qual pacientes inicialmente classificados como trombocitopenia imune primária, antiga púrpura trombocitopênica idiopática, devem ser reavaliados diante de novos achados sugestivos de autoimunidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34918048/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36781038/). A AHAI também pode constituir manifestação inicial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10723973/). 
• Manifestações cutâneas: lesões compatíveis com lúpus justificam a investigação de acometimento de outros sistemas, pois podem ocorrer limitadas à pele ou compondo o quadro sistêmico. A associação sistêmica é maior no lúpus cutâneo agudo e menor nas formas subaguda e crônica, especialmente no lúpus discoide localizado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36109075/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35359921/). Pacientes com doença inicialmente limitada à pele devem ser acompanhados quanto ao surgimento de manifestações sistêmicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35359921/).
• SAF confirmada: todos devem ser avaliados quanto à possibilidade de LES. Há sobreposição frequente entre as doenças (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29029350/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11953980/). Se inicialmente considerada SAF primária, o surgimento posterior de manifestações sistêmicas deve levar à reavaliação.

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Manifestações orgânicas graves e sem causa definida também podem constituir a apresentação inicial do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35671786/). Crise epiléptica, psicose, estado confusional agudo, mielite, miocardite e hemorragia alveolar devem motivar a investigação quando não houver explicação mais provável, especialmente se acompanhadas de outros achados sugestivos. Essas manifestações isoladas e com explicação provável não justificam indiscriminadamente a pesquisa de LES em todos os pacientes.

Serosite isolada, seja pleurite ou pericardite, é rara como manifestação inicial do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30713311/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16566657/). Apresenta amplo diagnóstico diferencial e é pouco sugestiva da doença isoladamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25417677/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37433578/).

Embora incomum, a gestação pode ser o momento do diagnóstico do LES. Essa é a ocasião em que muitas mulheres na idade de maior incidência da doença buscam assistência. Nefrite lúpica e trombocitopenia estão entre as apresentações mais comuns nesses casos e podem se confundir com pré-eclâmpsia ou síndrome HELLP. Persistência ou piora dessas alterações após o parto, assim como o surgimento de outras manifestações sistêmicas, reforçam a possibilidade de LES subjacente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27852374/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23358829/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26929873/). Perdas gestacionais recorrentes, óbito fetal, pré-eclâmpsia precoce com sinais de gravidade ou insuficiência placentária devem levantar a possibilidade de SAF, que pode ocorrer isoladamente ou associada ao LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37635643/). 

Após a suspeita de LES, a investigação deve:

• Avaliar o acometimento de órgãos e sistemas.
• Identificar alterações imunológicas compatíveis.
• Excluir diagnósticos diferenciais.

A exclusão de diagnósticos diferenciais é abordada abaixo em ‘Diagnóstico diferencial e condições a descartar’.

Avaliação de acometimento de órgãos e sistemas

A avaliação inicial deve incluir exame físico completo, aferição da pressão arterial, hemograma com diferencial e plaquetas, creatinina, eletrólitos, aminotransferases, bilirrubinas, albumina, velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa. Mesmo na ausência de sintomas que sugiram doença renal, devem ser solicitadas análise de urina com avaliação do sedimento e quantificação da proteinúria, preferencialmente pela relação proteína/creatinina urinária em amostra isolada.

Os demais exames devem ser orientados pelas manifestações presentes. Exemplos incluem: reticulócitos, esfregaço periférico, desidrogenase lática, bilirrubina indireta, haptoglobina e teste da antiglobulina direta diante de anemia; CPK e aldolase se fraqueza muscular; exames de imagem e função pulmonar diante de sintomas respiratórios e eletrocardiograma, troponina, ecocardiograma ou RM cardíaca conforme a suspeita cardiovascular. A RM do sistema nervoso, eletroencefalograma, análise do líquido cefalorraquidiano e biópsias também dependem da síndrome clínica apresentada. Esses exames não devem ser solicitados como rastreamento indiscriminado em pacientes assintomáticos.

O consenso brasileiro de nefrite lúpica de 2024 orienta a realização de biópsia renal se houver qualquer uma das alterações abaixo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/): 

• Proteinúria ≥ 0,5 g/24 horas ou relação proteína/creatinina urinária ≥ 0,5 g/g em amostra isolada.
• Alteração da função renal de etiologia desconhecida.
• Hematúria glomerular com proteinúria < 0,5 g/24 h. 
• Avaliação de diagnóstico diferencial com outras condições, como nefropatia por hipertensão arterial, diabetes mellitus, MAT, podocitopatia, lesões tubulointersticiais e infecções. 

A biópsia renal deve ser realizada prontamente e, se possível, antes de exposição prolongada à imunossupressão. Contudo, o início do corticoide não deve aguardar a realização da biópsia ou o seu resultado se houver alta suspeita de nefrite lúpica ativa, especialmente GNRP (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40127995/). Os achados histológicos podem permanecer demonstráveis mesmo meses após a indução, mas a imunossupressão pode subestimar o índice histológico de atividade e a biópsia deve ser obtida tão cedo quanto possível (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11135084/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26250434/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38890752/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40127995/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22851469/). Veja mais em "Diagnóstico e Manejo de Nefrite Lúpica".

Identificação de alterações imunológicas compatíveis

O FAN é um teste de triagem e deve ser solicitado quando existe suspeita clínica razoável de LES. É positivo em algum momento da doença em aproximadamente 95–99% dos pacientes, mas apresenta baixa especificidade. O título ≥ 1:80 constitui o critério de entrada da classificação EULAR/ACR 2019 e não um limiar diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42336388/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/). A probabilidade de LES aumenta com títulos mais elevados, mas FAN < 1:80 pode ocorrer no LES, embora seja incomum (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28544593/). No LES, predominam os padrões nucleares pontilhado fino, pontilhado grosso e homogêneo, embora nenhum seja específico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35359932/). 

FAN negativo torna LES improvável, mas não o exclui completamente. Diante de um quadro muito sugestivo, devem ser revistos resultados anteriores, método e qualidade do ensaio, com eventual repetição da imunofluorescência em células HEp-2. Pacientes inicialmente FAN positivos podem perder a reatividade ao longo da evolução da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32279583/). A pesquisa direcionada de anti-SSA/Ro e anti-dsDNA por método específico pode ser considerada nesse contexto. Entretanto, a positividade isolada desses anticorpos não estabelece o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40635365/). Veja mais em "Fator Antinuclear (FAN): O Que o Clínico Precisa Saber".

Diante de FAN positivo, devem ser pesquisados autoanticorpos e alterações imunológicas mais específicas (tabela 7) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42336388/): 

• Anti-Sm (Smith): altamente específico para LES. 
• Anti-dsDNA, C3 e C4: podem acompanhar atividade da doença, sobretudo na nefrite lúpica. 
• Anticorpos antifosfolípides (anticardiolipina, anti-β2-glicoproteína I e anticoagulante lúpico): relacionados a trombose arterial e venosa, desfechos gestacionais adversos e endocardite trombótica não bacteriana, com ou sem SAF secundária.

Outros autoanticorpos, embora não sejam específicos do LES e nem integrem os critérios classificatórios EULAR/ACR de 2019, têm pesquisa recomendada por auxiliarem no diagnóstico e na caracterização da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31383717/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42336388/):
 

• Anti-Ro/SSA: autoanticorpos contra dois antígenos distintos, Ro52 e Ro60, pesquisados em conjunto ou separadamente conforme o ensaio. O anti-Ro60 é mais característico da síndrome de Sjögren e do LES, enquanto o anti-Ro52 não é específico de nenhuma doença.
• Anti-La/SSB: ocorre principalmente na síndrome de Sjögren, mas também pode estar presente no LES, geralmente em conjunto com anti-Ro/SSA.
• Anti-RNP: pode ser encontrado no LES, mas é característico da doença mista do tecido conjuntivo.

Concentrações reduzidas de C3 e/ou C4 relacionam-se à atividade do LES, especialmente nefrite lúpica. A redução simultânea de ambos favorece mais o diagnóstico e a suspeita de atividade do que a alteração isolada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20605879/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34152436/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385462/). Contudo, hipocomplementemia isolada não confirma atividade do LES e níveis normais de C3 e C4 não a excluem. Várias outras condições podem consumir o complemento, como glomerulopatias, infecções e neoplasias (tabela 8).

Integração dos achados

Após a avaliação clínica e laboratorial inicial, o SLE Risk Probability Index (SLERPI) pode auxiliar na integração dos achados e na estimativa da probabilidade diagnóstica. A ferramenta reúne 14 achados clínicos e sorológicos e estima a probabilidade de LES em comparação com outras doenças reumatológicas. Um escore > 7 foi o limiar originalmente proposto na versão simplificada. No estudo inicial, esse ponto de corte apresentou sensibilidade de 94,2% e especificidade de 94,4%. O modelo foi posteriormente avaliado em diferentes validações externas, com desempenho variável (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33568388/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37696613/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39243279/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41664226/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42183912/). O SLERPI deve ser aplicado somente quando já existe suspeita de LES, contabilizando cada item apenas quando não houver explicação alternativa mais provável. Esse escore não confirma ou exclui LES e a probabilidade calculada não corresponde à probabilidade da doença em uma população não selecionada. Os estudos foram realizados predominantemente em centros de reumatologia e utilizaram principalmente outras doenças reumatológicas como controles, com pouca representação de infecções e neoplasias.

Diversas condições, imunomediadas ou não, podem dividir o diagnóstico diferencial com LES. Causas alternativas devem ser excluídas antes de atribuir essas manifestações ao próprio LES e essa é uma etapa decisiva do diagnóstico.

Armadilhas

Os erros diagnósticos no contexto de LES podem ocorrer por sobrediagnóstico e subdiagnóstico.

FAN positivo associado a fadiga, dor difusa ou outras manifestações inespecíficas pode levar ao sobrediagnóstico de LES. Em uma coorte de pacientes encaminhados por suspeita de doença autoimune, quase metade dos 263 casos inicialmente considerados como LES recebeu outro diagnóstico. Positividade isolada do FAN e fibromialgia estiveram entre as explicações mais frequentes e alguns desses pacientes chegaram a receber corticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15596633/). Os critérios de classificação podem auxiliar, mas também podem levar a sobrediagnóstico se utilizados como confirmadores do diagnóstico. Em um estudo de prática reumatológica, 12,2% dos controles sem LES atingiram o limiar dos critérios EULAR/ACR 2019. Artrite e hipocomplementemia foram os componentes mais frequentes entre os falsos positivos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35348630/). 

Apresentações inicialmente restritas a um órgão podem retardar a suspeita de LES. Em uma coorte de 855 pacientes com LES, 22,3% necessitaram de internação por manifestações da doença antes do diagnóstico. Predominaram síndromes neuropsiquiátricas, citopenias, nefrite e eventos trombóticos. Aproximadamente 20% desses casos tiveram atraso diagnóstico, especialmente aqueles com manifestações hematológicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34411524/). Mesmo manifestações características podem passar despercebidas. Em uma coorte de pacientes com LES recente, a mediana entre o primeiro sintoma e o diagnóstico foi de 24 meses. Úlceras orais e eritema malar associaram-se a maior atraso. Demora superior a seis meses associou-se a maior dano já no momento do diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35485411/).

A identificação de um diagnóstico alternativo não garante que ele explique todos os achados. LES pode coexistir com infecções, como tuberculose e leishmaniose visceral, e associa-se a maior risco de linfoma não-Hodgkin (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25704907/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35794932/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15880596/). Achados não explicados pela hipótese inicial, piora apesar do tratamento indicado ou deterioração após imunossupressão devem motivar reavaliação diagnóstica. A depender do contexto, a obtenção de exames microbiológicos e amostras teciduais pode ser necessária antes de intensificar a imunossupressão.

Doenças reumatológicas imunomediadas

Outras doenças reumatológicas compartilham várias manifestações com LES (tabela 9). Essas condições não são excludentes e eventualmente se apresentam de maneira sobreposta. Entre os principais diagnósticos diferenciais, destacam-se: 

• Artrite reumatoide: pode compartilhar poliartrite simétrica inflamatória, por vezes com FAN positivo. Anti-CCP, fator reumatoide em altos títulos e erosões radiográficas apontam para artrite reumatoide, enquanto a artrite do LES é classicamente não erosiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20699241/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31385462/).
• Esclerose sistêmica: fenômeno de Raynaud, úlceras digitais, doença pulmonar intersticial e hipertensão pulmonar podem ocorrer em ambas. Edema difuso dos dedos, esclerodactilia, capilaroscopia alterada e anticorpos específicos, como anticentrômero, anti-Scl-70 e anti-RNA polimerase III, favorecem esclerose sistêmica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24122180/).   
• Dermatomiosite: eritema facial e lesões fotossensíveis em áreas expostas podem se confundir com o acometimento cutâneo do LES. Pápulas ou sinal de Gottron, heliotropo e fraqueza muscular proximal são mais típicos de dermatomiosite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29079590/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31279808/).  
• Síndrome de Sjögren: artrite, fenômeno de Raynaud e positividade do FAN, anti-Ro/SSA e anti-La/SSB podem ocorrer. Xerostomia, xeroftalmia e biópsia de glândula salivar com sialadenite linfocítica direcionam para síndrome de Sjögren primária (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27785888/).
• Doença de Still do adulto: pode cursar com febre, artrite e serosite. Faringite, exantema salmão, leucocitose neutrofílica, hiperferritinemia e FAN negativo favorecem doença de Still (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39317417/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30218025/).
• Vasculites associadas ao anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA): síndrome pulmão-rim, hemorragia alveolar, nódulos ou cavitações pulmonares, acometimento otorrinolaringológico e mononeurite múltipla favorecem vasculite associada ao ANCA. Diante de GNRP, a biópsia renal diferencia a nefrite lúpica por imunocomplexos da glomerulonefrite pauci-imune. A sobreposição entre as doenças é rara, mas costuma ser grave e frequentemente se associa ao anti-mieloperoxidase (MPO) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27258503/).  

Veja mais em "Artrite Reumatoide", "Miopatias Inflamatórias Imunomediadas", "Doença Mista do Tecido Conjuntivo" e "Vasculites Associadas a ANCA: Como Investigar".

Lúpus induzido por fármaco

Lúpus induzido por fármacos é uma síndrome autoimune desencadeada por medicamentos com manifestações clínicas e sorológicas semelhantes ao LES. Deve ser considerado quando surgem manifestações compatíveis com LES após exposição a um medicamento potencialmente causal. Não há critérios diagnósticos validados. A hipótese se apoia na relação temporal com o fármaco, ausência de manifestações prévias sugestivas e melhora após a suspensão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30005854/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29870500/). 

O quadro clássico é particularmente relacionado à procainamida e à hidralazina e predominam artralgia/artrite, sintomas constitucionais e serosite. O FAN é geralmente positivo com padrão nuclear homogêneo e o anti-histona é comum, embora não específico. O anti-dsDNA costuma ser negativo e os níveis de complemento permanecem normais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30005854/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20656071/). 

Os inibidores de TNF-α (como infliximabe e adalimumabe) frequentemente induzem FAN e anti-dsDNA sem manifestações clínicas de lúpus. Quando ocorre lúpus, manifestações cutâneas são relativamente comuns, enquanto o anti-histona é menos frequente do que na forma clássica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20656071/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29870500/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22937775/). 

Infecções

A endocardite infecciosa pode preencher critérios classificatórios do LES, como febre, artrite, trombocitopenia e glomerulonefrite. FAN positivo, inclusive em títulos ≥ 1:160, hipocomplementemia e anticorpos antifosfolípides também podem ocorrer (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24497495/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22334266/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25607109/). Vegetações valvares isoladamente não diferenciam as condições, pois o LES pode cursar com endocardite trombótica não bacteriana (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36279942/). Hemoculturas negativas não excluem endocardite, especialmente após uso prévio de antimicrobianos ou em casos por Coxiella burnetii, Bartonella spp., Brucella spp. e Tropheryma whipplei, que podem exigir sorologias e testes moleculares direcionados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37622656/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40094211/). Anti-dsDNA e anti-Sm são incomuns e, quando presentes, apontam para LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22334266/).  

Parvovírus B19 é um dos principais vírus capazes de reproduzir manifestações do LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24820523/). Pode cursar com sintomas constitucionais, poliartrite simétrica de pequenas articulações, eritema facial e fotossensibilidade, mas alopecia não é característica. A anemia decorre de supressão transitória da eritropoiese, com reticulocitopenia e provas de hemólise negativas, e pode coexistir com outras citopenias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24820523/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14762186/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17304869/). Em uma coorte de infecção aguda, FAN foi positivo em 55%, anti-dsDNA em 38% e hipocomplementemia em 42%. Entre os pacientes com FAN positivo, 93% preenchiam critérios classificatórios EULAR/ACR para LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39263208/). Acometimento renal ou cardiopulmonar e positividade para anti-Sm apontam para LES, enquanto início abrupto e resolução espontânea em poucas semanas sugerem infecção pelo B19 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18549931/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15692957/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39263208/). O diagnóstico baseia-se em IgM específica, com reação em cadeia de polimerase (PCR) para DNA viral em situações selecionadas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38442248/).

Tuberculose deve ser considerada diante de febre prolongada, linfonodomegalia, derrame pleural ou pericárdico, hepatoesplenomegalia, citopenias ou artrite sem causa definida. As formas extrapulmonares e disseminadas podem ser confundidas com atividade de LES (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35794932/). Teste tuberculínico e IGRA não distinguem infecção latente de doença ativa ou afastam tuberculose. A investigação da doença ativa deve ser direcionada ao órgão acometido, com testes moleculares, cultura e/ou histopatologia.

A hanseníase, especialmente nas formas multibacilares, pode cursar com acometimento cutâneo e articular semelhante ao LES. Em revisão sistemática de casos inicialmente diagnosticados como LES, 74% apresentavam FAN positivo, 13% anti-dsDNA e 65,2% preenchiam os critérios classificatórios EULAR/ACR 2019. Neuropatia periférica, espessamento neural, alterações sensitivas e lesões cutâneas com perda de sensibilidade apontam para hanseníase (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42321940/). 

No Brasil, leishmaniose visceral é um mimetizador importante. Febre prolongada ou intermitente, esplenomegalia acentuada, pancitopenia, hipergamaglobulinemia policlonal e elevação das transaminases devem motivar investigação conforme a epidemiologia. FAN, fator reumatoide e teste direto da antiglobulina podem ser positivos e não afastam a infecção. Leishmaniose também pode ocorrer em pacientes com LES e simular exacerbação da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25704907/).

Doenças linfoproliferativas

Linfoma pode apresentar manifestações também observadas no LES, como febre, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e citopenias. O linfoma T angioimunoblástico merece destaque por cursar com exantema, manifestações articulares, derrames cavitários, citopenias (inclusive anemia hemolítica autoimune), FAN positivo e, mais raramente, anti-dsDNA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837156/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17873758/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33083350/). Linfadenopatia generalizada e progressiva associada a sintomas B proeminentes favorece linfoma. 

Os principais diagnósticos diferenciais não imunomediados do LES e os achados que favorecem ou tornam esse diagnóstico menos provável estão apresentados na tabela 10.