Caso Clínico #47: Linfonodomegalia em um Paciente com Neoplasia

Um homem de 66 anos em acompanhamento oncológico por adenocarcinoma de próstata compareceu a uma consulta de rotina sem queixas.

O diagnóstico de adenocarcinoma de próstata havia sido realizado 2 anos antes. O paciente foi tratado com radioterapia e terapia de privação androgênica com leuprorrelina. Apresentava ainda hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2. Estava em uso de losartana e metformina. Não tinha outras comorbidades relevantes.

Ao exame físico, apresenta linfonodomegalias de aproximadamente 2 cm em cadeia supraclavicular esquerda e inguinal esquerda, fibroelásticas, não aderidas e indolores. O restante do exame dos linfonodos estava sem alterações. Esses achados não eram descritos na consulta realizada 4 meses antes e o paciente não sabia informar quando surgiram. 

O quadro pode ser interpretado como uma linfonodomegalia generalizada, indolor, de duração ainda imprecisa, mas surgida nos últimos 4 meses, em um homem de 66 anos com antecedente de neoplasia. Nem toda linfonodomegalia inexplicada exige investigação imediata. Em pacientes com linfonodomegalia localizada, história e exame físico tranquilizadores e sem fatores de risco para malignidade, é razoável observar por aproximadamente 3 a 4 semanas e reexaminar. Esse paciente não pertence ao grupo apropriado para observação e uma estratégia expectante não é apropriada, independentemente da presença de sintomas.

Linfonodomegalia generalizada é definida pelo acometimento de duas ou mais regiões linfonodais não contíguas e costuma indicar uma doença sistêmica. As principais etiologias podem ser organizadas em infecciosas, neoplásicas, autoimunes/inflamatórias e iatrogênicas (tabela 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27929264/). 

Tabela 1

Descobrir um linfonodo durante o exame físico deve levar o clínico a voltar à anamnese e realizar novas perguntas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19913180/). O tempo de evolução ajuda a distinguir processos agudos, frequentemente infecciosos ou reacionais, daqueles persistentes ou progressivos. Febre, sudorese noturna e perda ponderal aumentam a preocupação com linfoma e algumas infecções crônicas, como tuberculose. História sexual pode levantar a possibilidade de HIV e sífilis, enquanto contato com animais pode sugerir infecções como bartonelose (doença da arranhadura do gato) ou toxoplasmose. Medicamentos e vacinas recentes podem produzir linfonodomegalias reacionais. Viagens, procedência e exposições ocupacionais devem ser valorizadas quando modificarem a probabilidade de uma infecção específica. Procedimentos prévios, implantes, próteses e outros materiais estranhos ao corpo são relevantes. Por exemplo, o silicone de próteses mamárias pode migrar para linfonodos e produzir reação granulomatosa, mais frequentemente axilar, mas também envolvendo cadeias mediastinais ou supraclaviculares. Tatuagens também podem levar pigmentos aos linfonodos e ocasionalmente mimetizar adenomegalia neoplásica.

O exame físico deve diferenciar linfonodomegalia localizada de generalizada, pois os diagnósticos diferenciais são distintos (tabela 2). Além de examinar todas as cadeias linfonodais, devem ser pesquisadas lesões cutâneas e alterações nos territórios drenados pelos linfonodos acometidos. Linfonodos inguinais, por exemplo, podem acompanhar infecções ou lesões de membros inferiores, genitais e períneo. O exame deve ainda procurar hepatoesplenomegalia. Esplenomegalia associada a linfonodomegalia reforça a possibilidade de um processo sistêmico, incluindo doenças linfoproliferativas, infecções sistêmicas e algumas doenças autoimunes, o que aumenta a importância de procurar alterações hematológicas associadas.

Tabela 2

Tamanho, consistência, mobilidade/aderência e dor devem ser registrados. Linfonodos endurecidos, aderidos, supraclaviculares e maiores que 2 cm aumentam a probabilidade de malignidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9061072/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9803196/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11039082/). Dor linfonodal é mais frequente em processos inflamatórios ou infecciosos, enquanto ausência de dor aumenta a preocupação com malignidade. Contudo, essas características isoladamente têm capacidade limitada de separar processos benignos de malignos. Um linfonodo móvel e fibroelástico não exclui totalmente linfoma. 

O antecedente de câncer de próstata é relevante, mas não deve ancorar o raciocínio. É necessário conhecer o estágio, o comportamento do PSA e a resposta ao tratamento. Metástases do adenocarcinoma de próstata devem fazer parte do diagnóstico diferencial nesse caso, mas linfonodomegalias inguinais e, principalmente, supraclaviculares são menos habituais do que o acometimento pélvico e retroperitoneal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32495153/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21538428/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38993954/). Linfoma, uma outra neoplasia e infecções são possibilidades relevantes.

Devem ser solicitados inicialmente hemograma com diferencial, avaliação das funções renal e hepática e desidrogenase láctica (LDH). Achados laboratoriais associados com malignidade incluem citopenias e elevação da LDH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36426328/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26367715/). Causas infecciosas devem ser investigadas se o contexto clínico sugerir, mas é razoável pesquisar infecções sexualmente transmissíveis (ISTs) e tuberculose mesmo se houver sintomas inespecíficos.

Exames de imagem são indicados para avaliar se há outras cadeias linfonodais acometidas e outros achados que possam sugerir um diagnóstico (como acometimento pulmonar no caso de tuberculose). A tomografia computadorizada (TC) é o exame habitual em adultos e permite avaliar cadeias linfonodais profundas, como mediastinais, hilares e abdominais. A ressonância magnética (RM) também pode ser realizada. Ambos são úteis para identificar acometimentos de outros órgãos, como fígado e baço (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40961306/). 

Na ausência de uma explicação benigna convincente, a combinação de idade, linfonodomegalia generalizada e acometimento supraclavicular justificam planejar precocemente uma biópsia.

Ainda durante a consulta, o paciente apresentou exames realizados para acompanhamento oncológico. O antígeno prostático específico (PSA), inicialmente de 5,4 ng/mL, havia diminuído para 0,37 ng/mL após o tratamento. Não havia evidência de doença metastática ao diagnóstico da neoplasia e o escore de Gleason foi 4+3. 

O hemograma mostrava hemoglobina de 14,5 g/dL, leucócitos de 6.060 células/mm³ e plaquetas de 233.000/mm³. Sorologias realizadas no mês anterior para HIV, hepatites B e C e sífilis eram negativas.

A TC de tórax realizada como parte do acompanhamento mostrava opacidades micronodulares confluentes, formando opacidades de até 2,3 cm, predominantes nos lobos superiores e no segmento superior do lobo inferior esquerdo. Havia também linfonodomegalias mediastinais, no hilo pulmonar direito e na cadeia supraclavicular esquerda, medindo até 1,3 cm (figura 1 e figura 2).

A TC de abdome evidenciava linfonodomegalias retrocrurais, no hilo hepático, espaço portocava e retroperitônio (periaórticas, interaortocavais e retrocavais), medindo até 1,8 cm.

Questionado novamente após a identificação das linfonodomegalias, negava febre, sudorese noturna, perda ponderal, tosse, dispneia e hemoptise. Negava viagens recentes, exposição a animais, vacinas e exposição sexual. Negava também cirurgias prévias, próteses, implantes ou outros materiais estranhos.

Diante dos achados, o paciente questionou se o acometimento linfonodal poderia representar progressão da neoplasia de próstata. 

Malignidade continua uma preocupação, mas o achado do parênquima pulmonar amplia as possibilidades para doenças granulomatosas, especialmente infecciosas e inflamatórias.

Figura 1

Figura 2

O adenocarcinoma de próstata metastatiza preferencialmente para o esqueleto e para linfonodos. Em cerca de 80% dos casos, a metástase linfonodal é acompanhada de doença óssea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1492615/). A disseminação linfática costuma começar em cadeias pélvicas e progride cranialmente para ilíacas comuns e retroperitônio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21538428/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32495153/). Acometimento supradiafragmático é menos habitual. Em uma análise de pacientes com doença metastática ao diagnóstico, 88% apresentavam metástases ósseas, 20% acometimento de linfonodos à distância, 7% metástases pulmonares, 3% hepáticas e 0,1% no sistema nervoso central (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42263174/). 

A queda do PSA após o tratamento e a ausência de doença metastática ao diagnóstico tornam menos provável uma progressão típica do adenocarcinoma prostático, mas não excluem essa possibilidade. Além de o PSA estar sob influência da terapia de privação androgênica, excepcionalmente o câncer de próstata pode progredir com PSA baixo ou indetectável. Deve-se considerar especialmente o câncer de próstata neuroendócrino emergente ao tratamento e outras variantes agressivas, nas quais a perda da dependência da sinalização androgênica pode produzir progressão visceral ou óssea lítica rápidas, com carga tumoral desproporcional ao PSA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17171704/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33754118/).

Linfoma ou neoplasia pulmonar permanecem no diagnóstico diferencial desse caso. Entretanto, o intervalo inferior a 2 anos torna pouco plausível atribuir uma eventual segunda neoplasia ao efeito carcinogênico da radioterapia prostática, cujos tumores secundários são eventos tardios (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37973983/).

Os achados torácicos são a informação mais importante fornecida agora. A associação entre linfonodomegalias hilares/mediastinais e micronódulos pulmonares de predomínio nos lobos superiores sugere uma doença granulomatosa. A distribuição dos micronódulos e a morfologia das linfonodomegalias devem ser revisadas nas imagens, pois podem auxiliar no diagnóstico diferencial e no laudo serem descritas de maneira similar. Distribuição perilinfática com linfonodomegalias bilaterais simétricas favorece sarcoidose, enquanto micronódulos centrolobulares (especialmente quando adquirem o aspecto de árvore em brotamento) sugerem disseminação pela via aérea e aumentam a suspeita de infecção, incluindo tuberculose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37969315/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34008763/). Necrose central nos linfonodos ou realce periférico devem aumentar a preocupação com tuberculose, outras infecções ou neoplasia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37250639/). Novamente a história deve ser revisitada, procurando fatores de risco para tuberculose, histoplasmose e paracoccidioidomicose, além de história ocupacional avaliando exposição a sílica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39202274/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37564080/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29204222/).

Quando indicar a biópsia do linfonodo?

A biópsia de linfonodo é indicada quando a linfonodomegalia permanece inexplicada após anamnese, exame físico, laboratoriais e pesquisa infecciosa, principalmente na presença de fatores de risco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39154257/):

• Persistência > 4 semanas sem causa identificada ou crescimento progressivo. 
• Sintomas B (febre, sudorese noturna e perda ponderal não intencional).
• Características de risco para malignidade: > 2 cm, endurecido, fixo, aderido a estruturas adjacentes e indolor.
• Fatores do paciente: idade > 40 anos, sexo masculino, localização supraclavicular, epitroclear ou poplítea.
• Esplenomegalia e citopenias.

O paciente tem como fatores de risco a idade acima de 40 anos, acometimento supraclavicular e ausência de causa provável após investigação inicial. A biópsia de linfonodo deve ser solicitada. Uma biópsia excisional do linfonodo supraclavicular seria o ideal, considerando que linfoma está entre as possibilidades. Deve-se também revisar as imagens da TC para caracterizar a distribuição dos micronódulos e a morfologia das linfonodomegalias e complementar a história com exposições pertinentes.

Os achados nos exames de imagem motivaram a realização de biópsia pulmonar transtorácica e de biópsia percutânea por agulha grossa (core biopsy) de um linfonodo retroperitoneal. Ambas foram realizadas aproximadamente 1 mês após a consulta.

O exame anatomopatológico da amostra pulmonar mostrou parênquima pulmonar com discreto exsudato fibrinoso focal, sem evidências de malignidade ou granulomas. A pesquisa de bacilos álcool-ácido resistentes (BAAR) e de fungos foi negativa. A amostra obtida do linfonodo retroperitoneal continha predominantemente tecido adiposo, com discreto infiltrado linfoide e esboço granulomatoso. As pesquisas para fungos e micobactérias e a coloração para depósito de amiloide foram negativas. Nenhuma das amostras estabeleceu um diagnóstico etiológico.

Como não foi identificada malignidade nas amostras, optou-se pelo acompanhamento clínico e radiológico. Foi solicitada tomografia por emissão de pósitrons associada à tomografia computadorizada com ^18F-fluordesoxiglicose (FDG PET/CT), com o objetivo de avaliar a extensão e evolução das alterações e auxiliar na seleção de um eventual novo sítio de biópsia.

O paciente retornou com o resultado do ^18F-FDG PET/CT (figura 3). Permanecia assintomático, sem febre, sudorese noturna ou perda de peso. O exame mostrou opacidades nodulares em ambos os pulmões com hipercaptação de ^18F-FDG, consideradas incaracterísticas pelo método. Havia também linfonodos proeminentes e linfonodomegalias hipermetabólicas supra e infradiafragmáticas, com discreto aumento de suas dimensões em comparação ao exame anterior.

Diante da persistência e progressão dos achados, foi ampliada a investigação infecciosa. Foram solicitadas novas sorologias para ISTs e paracoccidioidomicose, pesquisa de antígeno de Cryptococcus, antígeno urinário para histoplasmose e exame de escarro com pesquisa de BAAR, teste rápido molecular para tuberculose (TRM-TB), cultura para micobactérias e cultura para fungos. Todos os resultados foram negativos.

Foi indicada a realização de biópsia excisional de linfonodo cervical, guiada pela hipercaptação no ^18F-FDG PET/CT e facilidade de acesso. 

As biópsias iniciais não estabeleceram o diagnóstico. Particularmente no linfonodo retroperitoneal, o tecido adiposo indica não ser possível assegurar que tenha sido obtido tecido linfonodal adequado. A ausência de malignidade em uma biópsia só reduz essa possibilidade quando o material é representativo. O discreto esboço granulomatoso mantém doenças granulomatosas como sarcoidose e tuberculose como possibilidades.  

Existem três formas principais de obtenção de tecido linfonodal:

• Punção aspirativa por agulha fina (PAAF): feita com agulha de calibre 22 Gauge (Ga) ou menor. Fornece predominantemente células isoladas e não permite avaliar adequadamente a arquitetura linfonodal. 
• Core biopsy ou biópsia por agulha grossa: feita com agulha de calibre maior que a PAAF, entre 14 e 20 Ga (quanto menor for o número, maior o calibre). Obtém cilindros de tecido e preserva parcialmente a arquitetura, permitindo histologia, imuno-histoquímica e estudos complementares.
• Biópsia excisional: remove todo o linfonodo, permitindo avaliação da arquitetura global.

Quando há suspeita de linfoma, a quantidade e a arquitetura do tecido importam. A biópsia excisional é a estratégia de maior rendimento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35797472/). A core biopsy diagnostica adequadamente a maioria dos linfomas e é uma alternativa quando a excisão exige procedimento mais invasivo ou apresenta maior risco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29325246/). O rendimento varia conforme o subtipo histológico, sendo melhor em linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B e linfoma linfocítico de pequenas células/leucemia linfocítica crônica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40373459/). A sensibilidade é menor em linfomas de células T/NK e angioimunoblásticos.

A escolha do sítio de biópsia deve levar em conta três fatores: 

• Linfonodo de maior diâmetro.
• Linfonodo mais suspeito de acordo com características do exame físico e de imagem. 
• Acesso para biópsia mais fácil. 

Os linfonodos inguinais costumam apresentar menor rendimento diagnóstico, enquanto os supraclaviculares apresentam maior rendimento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27929264/). Entre alvos de suspeição semelhante, costuma-se preferir um linfonodo superficial e facilmente acessível.

A biópsia excisional cervical tem riscos, mas apresenta baixa taxa de complicações quando realizada em um linfonodo superficial adequadamente selecionado e por equipe experiente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34098767/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11084139/). 

Figura 3

O crescimento dos linfonodos visto na ^18F-FDG PET/CT e a ausência de diagnóstico após duas biópsias percutâneas justificam nova obtenção de tecido. A presença de um linfonodo cervical hipermetabólico e facilmente acessível torna a biópsia excisional a estratégia diagnóstica mais apropriada neste momento. Antes da biópsia, deve-se comunicar ao patologista e à equipe que vai realizar o procedimento as hipóteses diagnósticas, porque o material pode precisar ser dividido. Por exemplo, parte em formol para histologia e imuno-histoquímica, material fresco para citometria de fluxo se houver suspeita de linfoma e material apropriado para cultura e testes microbiológicos. Colocar todo o linfonodo em formol pode inviabilizar parte dessa investigação.

Enquanto aguardava o procedimento, o paciente procurou o pronto-socorro por queixa de tremor no membro superior direito. O paciente apresentava tremor unilateral, distal, de baixa frequência e alta amplitude, presente em repouso e durante a postura, iniciado cerca de 1 mês antes, sem fatores claros de melhora ou piora. Não havia outras alterações no exame neurológico. Diante do início recente e do caráter unilateral do tremor, foi realizada investigação com neuroimagem.

A TC de crânio revelou lesão expansiva no tálamo esquerdo, discretamente hiperatenuante, com realce periférico pelo contraste, medindo até 1,8 cm. Havia hipoatenuação do parênquima adjacente, compatível com edema vasogênico, além de efeito de massa sobre o ventrículo lateral esquerdo, o terceiro ventrículo e o aqueduto cerebral

Diante do achado, o paciente foi internado para investigação. A RM confirmou o achado da TC (figura 4). Novas pesquisas infecciosas, incluindo sorologias e exames do escarro (pesquisa de BAAR, TRM-TB e cultura para fungos e micobactérias), resultaram negativas. 

A lesão expansiva talâmica mostra que o processo é mais disseminado do que parecia. É necessário procurar uma doença capaz de explicar acometimento linfonodal, pulmonar e do SNC.

Figura 4

O tremor apresenta características de um tremor sintomático de origem estrutural, com fenótipo semelhante ao tremor de Holmes. O tremor de Holmes é tipicamente unilateral, de baixa frequência e grande amplitude, combinando componentes de repouso, postura e ação/intenção, e pode decorrer de lesões talâmicas, mesencefálicas ou de suas conexões (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36006552/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26865524/). A lesão no tálamo esquerdo, contralateral ao membro acometido, é uma topografia plausível para o novo sintoma.

O diagnóstico diferencial agora deve incorporar uma doença que faça acometimento linfonodal, pulmonar e neurológico. Os principais são:

• Neoplasia metastática, seja câncer de próstata ou uma segunda neoplasia.
• Doença linfoproliferativa, inclusive com possível acometimento do SNC.
• Doença infecciosa granulomatosa disseminada, especialmente tuberculose, histoplasmose e criptococose.
• Outras doenças granulomatosas/inflamatórias sistêmicas.

A metástase cerebral no adenocarcinoma de próstata é rara e ocorre tipicamente de forma tardia, em doença disseminada, com acometimento ósseo e visceral (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12872358/). A possibilidade de metástase de um segundo sítio primário deve ser considerada, principalmente pulmão, diante dos achados de nódulos pulmonares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37973983/). 

Os exames infecciosos negativos não encerram esse grupo de diagnósticos diferenciais. Testes realizados no escarro avaliam doença pulmonar com eliminação do agente e não excluem tuberculose ou micose envolvendo outros compartimentos. Mesmo métodos microbiológicos e moleculares aplicados diretamente ao líquor apresentam sensibilidade imperfeita na tuberculose do SNC. Uma lesão cerebral com realce periférico também pode corresponder a um abscesso, e a morfologia no exame de imagem contribui para diferenciá-la de outras causas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075836/). 

Neurossarcoidose é uma possibilidade, dado o conjunto de linfonodomegalia hilar e mediastinal, nódulos pulmonares, lesão expansiva e pesquisas infecciosas negativas. A neurossarcoidose apresenta manifestações radiológicas variadas e pode produzir lesões parenquimatosas expansivas que mimetizam neoplasias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41328180/). Contudo, esse diagnóstico exige exclusão rigorosa de infecção e malignidade.

Técnicas avançadas de RM, como perfusão e espectroscopia, podem auxiliar na diferenciação de lesões neoplásicas de infecciosas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24324699/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29987985/). 

A prioridade de obter um diagnóstico histológico permanece. A indicação de biópsia de linfonodo cervical continua, de preferência uma biópsia excisional. A biópsia estereotáxica da lesão talâmica fica reservada para situações em que as amostras periféricas não forem diagnósticas ou em caso de piora neurológica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31359191/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25075836/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26149884/). 

A análise do líquido cefalorraquidiano pode contribuir para a investigação de doenças infecciosas, inflamatórias ou linfoproliferativas. Entretanto, neste paciente há uma lesão expansiva associada a edema vasogênico, efeito de massa e compressão do sistema ventricular. Nessas circunstâncias, a punção lombar não deve ser realizada enquanto persistir risco de gradiente de pressão intracraniano, devido à possibilidade de herniação cerebral. A indicação poderá ser reconsiderada após controle do efeito de massa e nova avaliação por neuroimagem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26149884/).

O uso de corticoide deve ser ponderado. Dexametasona está indicada quando o edema e o efeito de massa produzem sintomas relevantes ou deterioração neurológica. Se o paciente estiver estável e linfoma permanecer como possibilidade, é preferível obter amostra tecidual antes de iniciar o corticoide, pois o tratamento pode reduzir o rendimento diagnóstico da biópsia.

No segundo dia de internação, foi iniciada dexametasona 16 mg/dia para redução de edema perilesional. A biópsia excisional de linfonodo cervical estava programada para o décimo dia de internação, mas foi cancelada após regressão completa do linfonodo previamente palpável. O tremor apresentou melhora gradual.

A RM de crânio com espectroscopia e estudo de perfusão foi realizada no vigésimo dia de internação e mostrou redução das dimensões da lesão talâmica e resolução do efeito de massa associado ao edema vasogênico. Os achados da perfusão e da espectroscopia foram considerados mais sugestivos de processo inflamatório ou infeccioso, particularmente de natureza granulomatosa.

A regressão do linfonodo cervical é provavelmente secundária ao uso da dexametasona. Sempre que possível, deve-se postergar o início do corticoide até a realização de uma nova biópsia. O efeito desses medicamentos pode mascarar manifestações inflamatórias e, quando utilizados sem tratamento antimicrobiano específico, favorecer a progressão de determinadas infecções. Edema vasogênico, efeito de massa e compressão ventricular constituíam uma indicação razoável para dexametasona. Contudo, uma vez iniciado o corticoide, a obtenção de tecido poderia ter sido acelerada. 

A possibilidade de uma doença granulomatosa ganhou importância diante da interpretação da RM e do esboço granulomatoso observado na amostra retroperitoneal. Granulomas se formam em resposta a estímulos infecciosos e não infecciosos (tabela 3). Granulomas necrosantes são classicamente associados a infecções, especialmente micobacterioses e fungos, enquanto granulomas não necrosantes são característicos da sarcoidose. Essa distinção não é absoluta. Existe sobreposição entre esses padrões e a interpretação deve integrar histologia, microbiologia e contexto clínico-radiológico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35230389/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35115754/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28776106/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/). 

Tabela 3

Sarcoidose e tuberculose são as principais hipóteses no momento. Ambas podem cursar com linfonodomegalia generalizada associada ao achado de lesão de possível natureza granulomatosa na RM de crânio. A meningite tuberculosa é a forma mais comum de tuberculose no SNC, mas a manifestação da tuberculose compatível com o achado do paciente é o tuberculoma (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28281443/). Veja mais em "Meningite Tuberculosa".

Outra possibilidade é um linfoma com reação granulomatosa, que é mais frequente em linfoma de Hodgkin clássico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36584716/). Há também a descrição de reação sarcoide paraneoplásica, que se caracteriza pela formação de granulomas presumidamente por resposta imune do hospedeiro contra as células tumorais ou induzida pela terapia antineoplásica e que mimetiza sarcoidose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42237759/). Ocorre mais frequentemente em neoplasias hematológicas, mas também pode ocorrer em carcinomas e outros tumores sólidos, como pulmão e mama. No entanto, os granulomas da reação sarcoide são mais frequentes em linfonodos, e há poucas descrições na literatura sobre acometimento de SNC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33330555/). 

A resolução do efeito de massa permite reconsiderar a realização de punção lombar, desde que a neuroimagem confirme ausência de contraindicações. 

No vigésimo quinto dia de internação, após resolução do efeito de massa observado na neuroimagem, o paciente foi submetido à punção lombar. A análise do líquido cefalorraquidiano revelou:

Pressão de abertura: 15 cm H₂O.
Aspecto: límpido e incolor.
Celularidade: 1 célula/mm³ (VR < 3).
Hemácias: 20 células/mm³ (VR < 3).
Proteína: 26 mg/dL (VR < 45-50 mg/dL).
Glicose: 94 mg/dL (glicose sérica: 137 mg/dL).
Lactato: 20 mg/dL (VR < 18).
Pesquisa de células neoplásicas negativa.
Culturas de aeróbios e fungos negativas.
Pesquisa de BAAR negativa. 

Após reunião multidisciplinar com as equipes de oncologia, cirurgia torácica, infectologia e neurocirurgia, optou-se por prosseguir com biópsia de linfonodo mediastinal que ainda se manteve em exame de imagem recente. Nesse momento, considerava-se sarcoidose como hipótese diagnóstica mais provável e a corticoterapia foi mantida. O paciente recebeu alta no 30º dia de internação, com retorno programado para o procedimento 7 dias depois.

O exame de líquor é essencialmente não inflamatório. Esse resultado reduz a probabilidade de processos com acometimento meníngeo, mas não exclui doenças predominantemente parenquimatosas, como tuberculoma ou uma lesão granulomatosa por neurossarcoidose.

Na meningite tuberculosa, são frequentes pressão de abertura elevada, pleocitose predominantemente linfocitária, hiperproteinorraquia e hipoglicorraquia. Entretanto, o acometimento focal por tuberculoma pode ocorrer sem meningite associada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23972913/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40153390/). O líquor na neurossarcoidose pode ser normal ou apresentar alterações inflamatórias, como aumento de pressão de abertura, pleocitose com predomínio de mononucleares, proteína elevada e glicose baixa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30167654/). 

A sarcoidose é uma doença inflamatória granulomatosa sistêmica que pode afetar diversos órgãos. O acometimento pulmonar é o mais comum e os achados de imagem incluem linfonodomegalia hilar, opacidades reticulares e nódulos pulmonares. As manifestações neurológicas incluem realce leptomeníngeo, lesões parenquimatosas, pituitárias ou medulares (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31273209/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32293205/). Veja mais em "Sarcoidose Pulmonar: Diagnóstico e Novo Tratamento com Metotrexato". O conjunto de manifestações do paciente não é específico e tuberculose, outras infecções e linfoma continuam sendo diagnósticos alternativos relevantes.

Apesar de a sarcoidose estar entre os diagnósticos diferenciais, a confirmação histológica continua necessária. A persistência de linfonodos mediastinais oferece um sítio extracraniano potencial para obtenção de tecido, com menor risco do que uma biópsia da lesão talâmica e com possibilidade de diferenciar sarcoidose de doenças infecciosas granulomatosas e neoplasias.

Dois dias após a alta hospitalar, o paciente procura atendimento por mal-estar e febre. Na avaliação inicial, a pressão arterial era de 80/50 mmHg, frequência cardíaca de 122 bpm, temperatura de 38,5 ºC e saturação periférica de 89% em ar ambiente. O paciente estava sonolento, despertável e orientado em tempo e espaço, sem déficits neurológicos focais.

Diante da suspeita de sepse com provável foco pulmonar, foram iniciadas reposição volêmica, antibioticoterapia empírica, oxigenoterapia, realização de novos exames de imagem e coleta de exames laboratoriais e culturas.

Figura 5

A figura 5 mostra a comparação entre a TC de tórax do início da primeira internação e a atual. 

A piora clínica expressiva, associada ao surgimento de múltiplos nódulos pulmonares na TC de tórax após semanas de corticoterapia, favorece a hipótese de disseminação de um processo infeccioso. Diante da evolução clínica e dos achados de imagem, a principal hipótese diagnóstica passa a ser tuberculose disseminada.

A tuberculose disseminada é definida como a disseminação linfo-hematogê nica do M. tuberculosis para dois ou mais órgãos não contíguos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15978528/). Algumas populações têm maior risco, como pessoas vivendo com HIV, imunossuprimidos, extremos de idade, portadores de diabetes mellitus, alcoolismo, desnutrição e neoplasias, principalmente hematológicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28281441/). 

As manifestações da tuberculose disseminada são frequentemente inespecíficas, podendo evoluir por semanas ou meses com poucos sintomas. Formas crípticas foram historicamente descritas principalmente em idosos, nos quais febre e outros sintomas constitucionais podem estar ausentes ou ser discretos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15978528/). Os principais órgãos acometidos são baço, fígado, pulmões, medula óssea e rins (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28281441/).

A TC de tórax de alta resolução é o exame de imagem de escolha e a radiografia de tórax pode ser normal em até 13% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14523767/). A TC ou RM de abdome podem ser indicadas para avaliar a extensão sistêmica e guiar biópsias. Veja mais em "Tuberculose Pulmonar".

Os exames microbiológicos prévios negativos não excluem tuberculose, incluindo o teste molecular. Devem ser obtidas novas amostras respiratórias para teste molecular e culturas, preferencialmente antes do início do tratamento. Cultura de sangue e líquor também estão indicadas. Diante da gravidade da apresentação atual e manifestação pulmonar exuberante, a realização de broncoscopia com coleta de lavado broncoalveolar pode aumentar o rendimento diagnóstico. 

Neste momento, a investigação não deve atrasar o tratamento. O paciente apresenta uma doença potencialmente fatal, com hipotensão, hipoxemia e alta suspeita de tuberculose disseminada. Após coleta imediata das amostras microbiológicas disponíveis, está indicado iniciar tratamento antituberculose empírico enquanto se aguarda confirmação, paralelamente ao manejo da sepse. Não se deve postergar a terapia antituberculosa em pacientes gravemente enfermos quando a suspeita clínica é elevada, mesmo diante de baciloscopias prévias negativas. Também devem ser instituídas precauções para aerossóis imediatamente, diante da possibilidade de tuberculose pulmonar transmissível.