Doença de Sjögren: Manifestações e Diagnóstico

Secura ocular e xerostomia são as manifestações glandulares mais comuns da doença de Sjögren. No registro brasileiro BRAS, estavam presentes em 91,6% e 93% dos pacientes, respectivamente [1]. Também pode haver ressecamento nasal, cutâneo e vaginal, além de sintomas nas vias aéreas superiores [8,9].

A investigação deve ser considerada diante de secura ocular ou oral diária, persistente e incômoda, especialmente quando os dois sintomas coexistem. As perguntas da tabela 1 são úteis como triagem e constam nos critérios classificatórios do American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de 2016 [10].

Tabela 1

Exame físico

Ao exame, podem ser encontrados mucosa seca, ausência de saliva acumulada no assoalho da boca, língua fissurada ou despapilada, candidíase oral e cáries novas e múltiplas, especialmente cervicais ou radiculares [11].

O aumento das glândulas salivares na doença de Sjögren acomete principalmente as parótidas. Pode ser unilateral ou bilateral, intermitente ou persistente, e é habitualmente indolor. Em uma coorte latino-americana, ocorreu em aproximadamente um terço dos pacientes e frequentemente precedeu ou coincidiu com o diagnóstico [12]. Aumento novo, persistente, assimétrico ou endurecido exige investigação de linfoma ou neoplasia.

Diagnóstico diferencial

Essas queixas também estão presentes na população geral, dificultando o diagnóstico [13-15]. Causas alternativas de síndrome seca sempre devem ser consideradas (tabela 2). 

Tabela 2

Secura ocular e oral tornam-se mais frequentes com a idade [16]. Em pessoas idosas, devem ser pesquisados especialmente medicamentos, diabetes, doenças tireoidianas, cirurgia ocular prévia e radioterapia de cabeça e pescoço. Hipofunção glandular objetiva, complicações orais, aumento das glândulas salivares ou manifestações sistêmicas aumentam a suspeita de doença de Sjögren [17,18].

A sialoadenite bacteriana aguda pode ser um diagnóstico diferencial do aumento glandular e também uma complicação da doença de Sjögren, favorecida pela redução do fluxo salivar. Caracteriza-se por aumento agudo, doloroso e geralmente unilateral de uma glândula salivar, frequentemente acompanhado por febre, eritema, dor à palpação ou secreção purulenta pelo óstio do ducto [19]. Episódios de dor e aumento glandular precipitados pelas refeições sugerem obstrução ductal por sialolitíase (mais comum na glândula submandibular) ou estenose do ducto [20].

Manifestações sistêmicas ou extraglandulares clinicamente relevantes ocorrem em média em 40–50% dos pacientes com doença de Sjögren (tabela 3). Fadiga e sintomas articulares estão entre as manifestações mais frequentes. Doença pulmonar intersticial, vasculite (especialmente quando associada à crioglobulinemia), neuropatias, acometimento renal e linfoma são menos frequentes, porém têm maior impacto sobre morbidade e prognóstico [21].

Tabela 3

Uma minoria dos pacientes pode apresentar a doença sem síndrome seca, com acometimento predominantemente extraglandular. Em uma coorte de 1.738 pacientes com o diagnóstico, 2,2% não apresentavam queixa de secura e os principais motivos que levaram à investigação foram artralgia, aumento da parótida, fenômeno de Raynaud e linfonodomegalia persistente [22].

• Manifestações cutâneas: xerose, podendo se associar a descamação e prurido, e fenômeno de Raynaud são frequentes [23,24]. A vasculite cutânea é menos comum (4-10%), cursando com lesões púrpúricas de membros inferiores, lesões urticariformes ou máculas e pápulas eritematosas (figura 1) [25]. Púrpura recorrente ou extensa, especialmente na presença de crioglobulinemia ou hipocomplementemia, associa-se a maior atividade sistêmica e risco de linfoma [26]. 

Figura 1

• Manifestações musculoesqueléticas: artralgia está presente em até metade dos pacientes. Artrite é mais rara e tende a ser simétrica, intermitente, não deformante e não erosiva, acometendo mãos, punhos e joelhos [27]. Artrite persistente, erosiva e mais intensa, especialmente na presença de anti-CCP, deve levantar a possibilidade de sobreposição com artrite reumatoide [28,29]. 
• Manifestações pulmonares: o acometimento de vias aéreas é frequente, cursando com tosse seca crônica, além de bronquiolite, bronquiectasias e infecções respiratórias recorrentes. A doença pulmonar intersticial é menos comum, porém tem maior relevância prognóstica. O padrão tomográfico de pneumonia intersticial não específica (PINE) é o mais comum [30]. Múltiplos cistos pulmonares de paredes finas podem ocorrer na pneumonia intersticial linfocítica (PIL) ou na bronquiolite folicular. A associação entre cistos e nódulos deve motivar investigação de amiloidose ou linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) [21,31]. Veja mais em "Doenças do Interstício Pulmonar: Abordagem Inicial e Novas Classificações de 2025".
• Manifestações neurológicas: a neuropatia periférica ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes e pode preceder ou levar ao diagnóstico da doença de Sjögren. A polineuropatia axonal distal é a apresentação mais comum [32,33]. Quando a neuropatia tem instalação aguda/subaguda, distribuição assimétrica e dolorosa, deve-se considerar a possibilidade de acometimento neuropatia vasculítica [34]. Outras apresentações incluem neuropatia de fibras finas e ganglionopatia sensitiva. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) é menos frequente, podendo incluir mielite transversa e neurite óptica. Essas manifestações exigem investigação de doenças desmielinizantes associadas.
• Manifestações renais: a nefrite tubulointersticial é a apresentação mais característica e pode causar acidose tubular renal tipo I distal, frequentemente acompanhada por hipocalemia. Fraqueza ou paralisia hipocalêmica, nefrolitíase, nefrocalcinose ou acidose metabólica com ânion gap normal podem ser as pistas iniciais, mesmo com sedimento urinário pouco alterado [35]. A doença glomerular é menos comum, destacando-se a glomerulonefrite membranoproliferativa associada à crioglobulinemia [36].

Linfoma

O linfoma ocorre em aproximadamente 5–10% dos pacientes com doença de Sjögren. O subtipo mais característico é o linfoma de zona marginal extranodal do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), frequentemente envolvendo a parótida. Aumento parotídeo novo, persistente, assimétrico ou endurecido, massa em glândula salivar, linfonodomegalia, esplenomegalia e sintomas constitucionais devem motivar investigação. Púrpura, crioglobulinemia, consumo de C4 e pico monoclonal aumentam a suspeita [37]. 

O fluxograma 1 apresenta uma sugestão de como investigar a suspeita de doença de Sjögren.

Fluxograma 1

Sorologia e exames laboratoriais

Na avaliação inicial da suspeita de doença de Sjögren, sugere-se solicitar FAN, anti-SSA/Ro, anti-SSB/La e fator reumatoide [38]. Para avaliar o acometimento sistêmico e obter marcadores prognósticos, recomenda-se também hemograma, creatinina, eletrólitos (incluindo potássio, cloro e bicarbonato), análise de urina, função hepática, C3, C4, imunoglobulinas séricas e eletroforese de proteínas [39].

O anti-Ro/SSA é o principal autoanticorpo associado ao diagnóstico de doença de Sjögren e o único pontuado nos critérios classificatórios da ACR/EULAR de 2016. A ausência do anti-Ro não exclui a doença [40]. Atualmente, o anti-La/SSB isolado não integra os critérios classificatórios e não deve ser usado isoladamente para estabelecer o diagnóstico [41]. O fator antinúcleo (FAN) e o fator reumatoide podem ser positivos, mas apresentam baixa especificidade [42-44]. Veja mais em "Fator Antinuclear (FAN): O Que o Clínico Precisa Saber".

A pesquisa de crioglobulinas é especialmente indicada na presença de púrpura, neuropatia periférica, glomerulonefrite, hipocomplementemia ou suspeita de doença linfoproliferativa. A Sociedade Brasileira de Reumatologia também recomenda sua dosagem pelo menos uma vez durante o acompanhamento e a repetição periódica quando o resultado for positivo [26]. A dosagem TSH e a investigação de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV) podem ser acrescentadas conforme o contexto clínico [39].

Avaliação objetiva da disfunção glandular

Esses testes documentam disfunção lacrimal ou salivar, mas não determinam a causa. Resultados alterados devem ser interpretados em conjunto com o quadro clínico e os diagnósticos diferenciais. Veja mais em ‘Manifestações clínicas glandulares’.

O teste do fluxo salivar não estimulado é o único teste incluído nos critérios classificatórios de doença de Sjögren da ACR/EULAR 2016. Esse teste pode ser feito por qualquer clínico treinado [2]. Recomenda-se que seja feito sempre em jejum de 2 horas (incluindo chicletes), se possível pela manhã, sem exposição recente a cafeína, tabaco e exercício [45]. O paciente deve acumular saliva no assoalho da boca e expectorar em um frasco por 5 a 15 minutos, sem estimulação. Fluxo salivar ≤ 0,1 mL/min caracteriza hipossalivação.

A doença de Sjögren causa predominantemente olho seco por redução da produção de secreção lacrimal (olho seco aquodeficiente). O teste mais utilizado na prática para avaliar olho seco por esse mecanismo é o teste de Schirmer (figura 2). Utiliza-se uma tira de papel-filtro padronizada, colocada no fórnice conjuntival inferior durante 5 minutos, bilateralmente. Uma leitura ≤ 5 mm em 5 minutos, em pelo menos um olho, caracteriza um teste positivo. Este teste também pode ser realizado por um médico treinado, desde que feito com o material padronizado [2].

Figura 2

A coloração da superfície ocular quantifica o dano da córnea e da conjuntiva e geralmente requer avaliação oftalmológica com corantes e exame em lâmpada de fenda [10,46]. Esses testes também estão contemplados nos critérios classificatórios da ACR/EULAR 2016.

Exames de imagem

A ultrassonografia de glândulas salivares é um exame útil, principalmente na avaliação de parótidas e submandibulares. O achado mais característico é a heterogeneidade do parênquima, com áreas hipoecoicas ou anecoicas [10,47]. A ultrassonografia também auxilia na avaliação de aumento glandular persistente ou assimétrico e na escolha do local de biópsia.

Tomografia, ressonância, cintilografia e tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) não são exames de rotina para o diagnóstico e ficam reservados para aumento glandular atípico, suspeita de tumor, linfoma ou outros diagnósticos diferenciais [48,49].

Biópsia de glândula salivar 

A biópsia de glândulas salivares menores do lábio inferior é a amostra histológica mais utilizada na investigação. Esse exame não é necessário para o diagnóstico. Ela é mais útil quando a suspeita clínica persiste, mas os achados clínicos e sorológicos não são conclusivos, especialmente quando o anti-SSA/Ro é negativo [39]. O procedimento pode ser feito por estomatologista, cirurgião bucomaxilofacial, otorrinolaringologista ou cirurgião de cabeça e pescoço.

O achado característico é a sialadenite linfocítica focal com escore de foco (focus score) ≥ 1 [50]. O escore de foco corresponde ao número de focos linfoides (agregados de pelo menos 50 células mononucleares) por 4 mm² de tecido glandular [10].

A biópsia de parótida é diferente da biópsia de glândula salivar menor e tem indicação distinta. É reservada principalmente para aumento persistente ou assimétrico, massa focal ou suspeita de linfoma. Nesses casos, deve-se realizar inicialmente avaliação por imagem. Biópsia por agulha grossa (core biopsy) ou biópsia cirúrgica podem ser realizadas, conforme o caso [51,52].

Não existe um padrão-ouro isolado para o diagnóstico da doença de Sjögren. O diagnóstico clínico resulta da integração da história, exame físico, sorologia, testes objetivos de função glandular e, quando necessário, histopatologia.

Tabela 4

Os critérios do American College of Rheumatology e European Alliance of Associations for Rheumatology (ACR/EULAR) de 2016 servem como classificação (tabela 4) [10]. A presença de um escore ≥ 4 classifica o paciente para a doença de Sjögren, desde que preenchidos os critérios de inclusão e verificada a ausência dos critérios de exclusão. Essa ferramenta não deve substituir o julgamento clínico se houver um contexto adequado para o diagnóstico.