Aspirina vs. Rivaroxabana na Profilaxia de Tromboembolismo Venoso Após Artroplastia: Estudo EPCAT III

O EPCAT III foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e de não inferioridade que comparou AAS desde o início da profilaxia contra rivaroxabana seguida de AAS após artroplastia total eletiva de quadril ou joelho [4]. O estudo foi realizado em 15 centros universitários do Canadá.

• Critérios de inclusão: adultos submetidos a artroplastia total unilateral e eletiva de quadril ou joelho, primária ou de revisão.
• Critérios de exclusão: os principais foram alto risco trombótico, como TEV prévio, fratura de quadril ou de membro inferior nos três meses anteriores, câncer metastático, necessidade de anticoagulação prolongada e artroplastia bilateral ou simultânea. Também foram excluídos pacientes com contraindicação aos medicamentos estudados, como sangramento maior prévio considerado impeditivo, úlcera péptica ativa, hepatopatia significativa, depuração de creatinina < 15 mL/min ou contagem de plaquetas < 100.000/µL.
• Intervenção: AAS 81 mg/dia ou rivaroxabana 10 mg/dia durante as primeiras cinco doses pós-operatórias, iniciadas na noite após a cirurgia ou no primeiro dia pós-operatório. Todos receberam AAS 81 mg/dia a partir da sexta dose, completando 14 dias de profilaxia após artroplastia de joelho e 35 dias após artroplastia de quadril.
• Desfecho primário de eficácia: TEV sintomático em até 90 dias, definido como TVP de veia poplítea ou mais proximal ou tromboembolismo pulmonar (TEP), confirmados por exame objetivo (ultrassonografia, angiotomografia pulmonar ou cintilografia de ventilação-perfusão).
• Desfecho primário de segurança: sangramento maior ou sangramento clinicamente relevante não maior em até 90 dias.
• Outros desfechos: óbito por qualquer causa. O protocolo previa uma análise de custo-utilidade, mas os resultados econômicos não foram apresentados.
• Análise: a margem de não inferioridade foi definida em 0,7% para a diferença absoluta no risco de TEV, com base na incidência de TEV de 0,7% observada no grupo rivaroxabana do EPCAT II [4]. As análises foram realizadas por intenção de tratar modificada.

Foram randomizados 5.429 pacientes, dos quais 5.365 integraram a análise por intenção de tratar modificada. A idade média foi de 66,5 anos e 56,9% eram mulheres. A artroplastia de joelho representou 53,1% dos procedimentos e a de quadril, 46,9%. Cerca de 8% dos pacientes já utilizavam AAS cronicamente e sua manutenção no período perioperatório ficava a critério do médico assistente. Se mantido, o AAS habitual era administrado adicionalmente ao tratamento randomizado. Métodos de compressão mecânica foram utilizados em 19,5% dos pacientes. O tempo médio de internação foi de 1,1 dia e 55,4% receberam alta no mesmo dia da cirurgia. A pontuação média no escore STOP-VTE foi de 1,1 e 3,4% dos pacientes foram classificados como de alto risco (tabela 2).

Tabela 2

• Resultado do desfecho primário de eficácia: o AAS preencheu o critério de não inferioridade em relação à estratégia de rivaroxabana seguida de AAS. A incidência de TEV sintomático em 90 dias foi de 0,48% com AAS e 0,45% com rivaroxabana–AAS (diferença de risco de 0,02%, IC 95% –0,34 a 0,39). 
• Resultado do desfecho primário de segurança: não houve diferença estatisticamente significativa no desfecho composto de sangramento maior ou sangramento clinicamente relevante não maior, ocorrendo em 1,66% com aspirina vs. 2,04% com rivaroxabana (diferença de risco de -0,38%, IC 95%, -1,11 a 0,34).
• Óbitos: ocorreram três óbitos em cada grupo (0,11%). Entre os seis óbitos, apenas um foi atribuído a TEP e ocorreu no grupo rivaroxabana–AAS.
• Análises adicionais: uma análise restrita aos que receberam pelo menos 75% das doses foi concordante com a análise principal, com incidência de TEV de 0,42% no grupo AAS e 0,47% no grupo rivaroxabana–AAS (diferença de risco de –0,05%; IC 95% –0,41 a 0,31). Não foram observadas diferenças segundo tipo de cirurgia, uso crônico de AAS ou uso de métodos de compressão. Em uma análise post-hoc incluindo TVP distal sintomática, o critério de não inferioridade foi mantido.

O EPCAT III sustenta o AAS desde a primeira dose pós-operatória em pacientes de risco habitual para TEV após artroplastia total eletiva de quadril ou joelho. O estudo preenche a principal lacuna deixada pelos estudos EPCAT I e II, nos quais o AAS era iniciado somente após um período inicial com anticoagulantes. 

Pacientes com alto risco de TEV foram pouco representados. Quando classificados pelo STOP-VTE, 96,6% apresentavam risco habitual. Além disso, foram excluídos aqueles com TEV prévio, síndrome antifosfolípide com trombose prévia, neoplasia metastática e fratura recente de quadril ou membro inferior. Artroplastias de revisão corresponderam a apenas 3,4% dos procedimentos e mais da metade dos pacientes teve alta no mesmo dia. Os resultados não devem ser extrapolados diretamente para esses grupos.

Esse perfil de pacientes explica a baixa taxa de eventos do estudo, com somente 25 pacientes apresentando o desfecho primário. O critério de não inferioridade foi preenchido, mas não houve diferença estatisticamente significativa nos sangramentos, não sendo possível concluir que o AAS seja mais seguro. Custo e simplicidade do esquema são vantagens práticas para o AAS, mas não foi publicada uma análise formal de custo-efetividade.

O estudo foi realizado exclusivamente no Canadá e não coletou dados sobre raça ou etnia. Essas características exigem cautela ao extrapolar as taxas absolutas de eventos para serviços brasileiros com diferentes perfis de pacientes e cuidados perioperatórios.

Os resultados do EPCAT III diferem do CRISTAL [10]. O CRISTAL comparou AAS com enoxaparina durante todo o período de profilaxia e incluiu TVP distal sintomática no desfecho primário. Esse estudo foi interrompido após uma análise interina atingir a regra preestabelecida de interrupção por maior incidência de TEV com AAS, determinada principalmente pelas TVP distais. Entretanto, esse componente explica apenas parte da divergência, pois considerando somente TVP proximal e TEP, a incidência com AAS ainda foi de 1,3% no CRISTAL, em comparação com aproximadamente 0,5% no EPCAT III. Diferenças na população, no comparador e nos cuidados perioperatórios podem ter contribuído.

O estudo PEPPER fornecerá informações adicionais. Esse ensaio pragmático incluiu 18.883 pacientes e comparou AAS 81 mg duas vezes ao dia, rivaroxabana 10 mg/dia e varfarina de baixa intensidade, mantidos por cerca de um mês [11]. Em um resumo preliminar restrito a 8.357 pacientes submetidos a artroplastia de quadril, o AAS se associou a maior incidência de TEV que a rivaroxabana (1,27% vs. 0,83%), enquanto a rivaroxabana apresentou maiores incidências de sangramento (3,49% vs. 1,92%) e óbito por qualquer causa (0,38% vs. 0,15%) [12]. Esses dados sugerem um possível equilíbrio entre prevenção de trombose e risco de sangramento, mas estão disponíveis apenas como resumo. Esse possível sinal de mortalidade não deve ser interpretado como benefício do AAS antes da publicação completa do estudo.

A principal implicação do EPCAT III é permitir considerar o AAS isoladamente como opção em pacientes de risco habitual após artroplastia eletiva.