Anticoagulação na Fibrilação Atrial de Risco Intermediário: Estudo SINGLE-AF

O SINGLE-AF foi um ensaio de superioridade, randomizado, aberto e multicêntrico, com adjudicação dos desfechos por comitê independente cego para a alocação, realizado em 18 centros da Coreia do Sul [1]. 

• Inclusão: pacientes de 19 a 80 anos, com FA e CHA₂DS₂-VASc de 1 em homens ou 2 em mulheres (corresponde a 1 ponto em ambos os sexos no CHA₂DS₂-VA, adotado pelas diretrizes europeia e brasileira). A FA precisava ser confirmada em um eletrocardiograma padrão de 12 derivações ou em um traçado de ritmo com duração de pelo menos 30 segundos. Todos os subtipos de FA (paroxística, persistente e permanente) foram elegíveis.
• Exclusão: os principais foram disfunção renal (creatinina sérica ≥ 3,5 mg/dL ou taxa de filtração glomerular < 30 mL/min), disfunção hepática (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase > 3 vezes o limite superior da normalidade ou cirrose Child-Pugh B ou C), cardiopatia estrutural clinicamente significativa (por exemplo, cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica e amiloidose cardíaca) ou uso de anticoagulação devido à presença de prótese valvar mecânica, estenose mitral de moderada a grave ou trombose venosa profunda.
• Intervenção: apixabana 5 mg duas vezes ao dia ou rivaroxabana 20 mg/dia, com reduções de dose conforme critérios predefinidos. O grupo controle poderia anticoagular temporariamente em casos de cardioversão ou ablação. Antiagregantes plaquetários eram permitidos nos dois grupos, mas não recomendados de rotina.
• Desfecho primário: composto de AVC, embolia sistêmica, sangramento maior ou morte cardiovascular em 24 meses. A análise foi por intenção de tratar. Inicialmente, o desfecho primário incluía morte por qualquer causa. Em janeiro de 2025, após o comitê de monitoramento (ainda cego para os grupos) observar que todas as mortes ocorridas até então eram não cardiovasculares, o protocolo substituiu morte por qualquer causa por morte cardiovascular. Mortalidade por qualquer causa permaneceu como desfecho secundário.
• Desfechos secundários: componentes isolados do desfecho primário, morte por qualquer causa, hospitalização por qualquer causa e sangramento clinicamente relevante não maior.

Foram randomizados 1.803 pacientes, sendo 902 para DOAC e 901 para o controle. A média de idade foi de 60 anos, 23,7% eram mulheres, e 71,8% tinham FA paroxística. O HAS-BLED médio era 0,5, indicando baixo risco hemorrágico pelo escore. Aproximadamente 30% já havia realizado ablação. A mediana do tempo de seguimento foi de 2 anos. 

No grupo DOAC, 72% receberam apixabana e 27,9%, rivaroxabana. Doses reduzidas foram utilizadas em 18,4% dos pacientes e apenas 1 dos 166 preenchia os critérios predefinidos para redução. Durante o acompanhamento, 120 pacientes do grupo controle (13,3%) passaram a apresentar CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 nos homens ou ≥ 3 nas mulheres, situação em que o protocolo permitia iniciar anticoagulação. Também no grupo controle, 5,5% passaram a receber DOAC, sem detalhamento maior da motivação clínica. Antiagregantes plaquetários foram usados por 36,5% dos controles e 0,4% dos anticoagulados.

• Desfecho primário: ocorreu em 4 pacientes com DOAC e 13 controles, com incidências acumuladas estimadas de 0,5% e 1,5%. A redução absoluta de risco foi de 1,0 ponto percentual (IC 95% −2,0 a −0,1; HR 0,31; IC 95% 0,10 a 0,94; p = 0,03).
• Desfechos secundários:
  • AVC: ocorreu em 3 pacientes com DOAC e 10 controles (0,3% vs. 1,1%; HR 0,30; IC 95% 0,08 a 1,08). Houve 1 AVC isquêmico e 2 hemorrágicos com DOAC, contra 10 isquêmicos no controle.
  • Sangramento: houve 3 sangramentos maiores com DOAC e 4 no controle (0,3% vs. 0,5%; HR 0,75; IC 95% 0,17 a 3,35). Sangramento clinicamente relevante não maior ocorreu em 22 pacientes com DOAC e 14 pacientes do grupo controle (2,5% vs. 1,6%; HR 1,58; IC 95% 0,81 a 3,08).
  • Houve uma embolia sistêmica no controle e nenhuma com DOAC. Não ocorreram mortes cardiovasculares.

O SINGLE-AF acrescenta evidência randomizada favorável à anticoagulação em pacientes de risco intermediário. O estudo avaliou se iniciar um DOAC melhora o saldo global entre eventos tromboembólicos e complicações do tratamento, visto pelo desfecho primário que combinou AVC, embolia sistêmica, sangramento maior e morte cardiovascular. A redução absoluta corresponde a um NNT aproximado de 100 em dois anos para evitar um evento desse composto.

A diferença foi determinada principalmente pela redução de eventos isquêmicos. Em análise exploratória post hoc, AVC isquêmico ou embolia sistêmica ocorreu em 1 paciente com DOAC e em 10 controles. Esse resultado deve ser interpretado considerando a ausência de ajuste para múltiplas comparações. Em contrapartida, houve 3 sangramentos maiores com DOAC e 4 no controle, sem mortes cardiovasculares.

O baixo número de eventos limita a precisão do resultado. Ocorreram apenas 17 eventos primários e a incidência no controle foi de 1,5%, inferior aos 4,5% previstos no planejamento. A incidência de AVC sem anticoagulação foi de aproximadamente 0,55% ao ano. A ocorrência semelhante de sangramento maior não demonstra equivalência de segurança, tendo em vista o pequeno número de eventos e o intervalo de confiança largo. Houve numericamente mais sangramentos clinicamente relevantes não maiores com DOAC, além de dois AVCs hemorrágicos nesse grupo. 

O uso desigual de antiagregantes plaquetários dificulta a interpretação. Apenas 33 dos 329 usos no controle foram classificados como clinicamente indicados. Isso pode ter aumentado os sangramentos e desfavorecido esse grupo. Embora a diferença observada tenha ocorrido principalmente nos eventos isquêmicos, não é possível determinar quanto o uso desigual de antiagregantes influenciou o resultado global, provavelmente não sendo uma explicação isolada para o resultado do estudo. 

O desfecho primário foi alterado durante o estudo. Contudo, a decisão foi tomada por um comitê cego para a alocação dos grupos, baseou-se na observação de que todos os óbitos eram de natureza não cardiovascular e não relacionados ao tratamento e foi relatada de forma transparente, o que reduz a preocupação com essa modificação.

A maioria dos pacientes do estudo utilizou apixabana (72%) e essa é uma opção que tende a minimizar o risco hemorrágico. Estudos comparativos em FA indicam que a apixabana se associa a menos sangramentos do que a rivaroxabana [22-24]. Isso também ocorre na anticoagulação de pacientes com tromboembolismo venoso. Veja mais em "Apixabana versus Rivaroxabana Para Anticoagulação Plena: Estudo COBRRA de 2026".

Outro aspecto que pode ter minimizado o risco de sangramento foi a dose reduzida de DOAC, administrada em 18,4% dos pacientes. No caso da apixabana para uso em FA, a dose reduzida de 2,5 mg duas vezes ao dia é indicada para pacientes que atendem a pelo menos dois dos seguintes: idade de pelo menos 80 anos, peso corporal ≤ 60 kg ou nível de creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL. Para rivaroxabana em FA, a dose deve ser reduzida para 15 mg uma vez ao dia em pacientes com taxa de filtração glomerular menor que 50 ml/min.

Pacientes com CHA₂DS₂-VA de 1 são heterogêneos. Os fatores do escore não estão associados ao mesmo risco absoluto. Idade entre 65 e 74 anos parece ser o fator isolado de risco mais alto e consistente em diferentes coortes, enquanto doença vascular tende a apresentar risco menor [25]. Entretanto, um estudo dinamarquês recente não encontrou diferença estatisticamente significativa entre os componentes [26]. 

Na prática, o estudo reforça a consideração de DOAC em pacientes com FA e risco intermediário. A decisão deve incorporar o benefício absoluto esperado, fatores de sangramento modificáveis, preferências e reavaliação do risco ao longo do tempo.