Tratamento Farmacológico de Alzheimer

Existem dois principais medicamentos que agem como sintomáticos, sem alterar o curso da doença: os anticolinesterásicos centrais e a memantina.

Pacientes com DA têm redução da ação colinérgica central levando aos sintomas da demência. Donepezila, galantamina e rivastigmina são os representantes anticolinesterásicos (tabela 1), que agem aumentando a acetilcolina e levam a melhora sintomática discreta. Na demência leve a moderada, há pequena melhora da cognição, sintomas neuropsiquiátricos e funcionalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16437532/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25858345/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16437430/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12517232/). Apesar da discreta melhora, o número necessário para tratar (NNT) para resposta cognitiva foi de 10, enquanto o número necessário para causar dano (NNH) de 12 de acordo com essa metanálise (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12975222/). Na demência avançada, parece haver também melhora semelhante, mas clinicamente menos significativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19042161/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17664405/).

A memantina é um antagonista do receptor de N-metil D-aspartato (NMDA). Seu propósito é a neuroproteção, impedindo a estimulação em excesso do glutamato nesse receptor, o que está relacionada à isquemia e toxicidade. As melhores evidências de benefício são na demência moderada a grave, mas com pequena melhora cognitiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30891742/).

A escala Clinical Dementia Rating (CDR) é a mais utilizada para graduar o estágio da demência e pode ser pontuada por algoritmo com pesos diferentes entre os critérios ou pela soma dos critérios (CDR-SB) (veja na tabela 2).

As novas drogas agem contra as placas neuríticas.

O aducanumabe, anticorpo monoclonal recombinante contra a proteína amiloide, foi aprovado pelo Federal Drug Administration (FDA) em junho de 2021 em meio à controvérsias. A droga - que custa 56 mil dólares por ano - teve aprovação baseada na capacidade em reduzir a carga de amilóide avaliada por exames de PET-scan, sem haver demonstração de benefício clínico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34405228/). O aumento nos gastos no Medicare levaram à restrição do uso no programa dos Estados Unidos, o afastamento do CEO da Biogen - empresa que desenvolve o medicamento - e a manutenção da droga em ensaios clínicos.

Outras drogas anti-beta amilóide, como o solanezumabe, gantenerumabe e bapineuzumabe, já foram testadas sem levar à diferenças clinicamente significativas. Isso coloca em xeque a teoria de que a remoção da beta-amiloide pudesse reduzir a progressão da doença (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34057297/).

Por outro lado, o donanemabe, droga em fase II, melhorou desfecho composto de cognição e funcionalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33720637/).

O lecanemabe é outro anticorpo monoclonal que se liga à proteína beta amilóide solúvel. O Clarity AD foi um estudo de fase III, multicêntrico e duplo cego que testou a droga. Pacientes de 50 a 90 anos com transtorno neurocognitivo leve (TNL) ou DA leve foram randomizados para receber placebo ou lecanemabe 10 mg/kg endovenoso a cada 2 semanas.

Mais de 1700 pacientes foram randomizados em mais de 200 centros, com uma média de 70 anos de idade, sendo 60% com TNL e 40% com DA. O escore no MiniMental médio dos pacientes foi de 25.

O desfecho primário foi o escore CDR-SB, uma escala de cognição e funcionalidade na DA. O grupo lecanemabe atingiu melhor CDR-SB em comparação com placebo, 1.21 versus 1.66 (diferença -0.45; 95% IC -0.67 a -0.23; p < 0.001), representando uma redução do declínio cognitivo de 27% em 18 meses . Também houve melhora de desfechos secundários relacionados à carga de beta amilóide, biomarcadores no líquor e outros escores de avaliação cognitiva e funcionalidade.

Apesar do benefício, quase um terço dos pacientes teve anormalidades relacionadas ao amiloide (ARIA), que podem ser edema ou micro hemorragias, mas apenas 3% tiveram sintomas relacionados. Duas mortes ocorreram e não foram atribuídas ao uso da droga pelos pesquisadores. Mesmo assim, há dúvida na comunidade científica da segurança do medicamento, principalmente para pacientes em uso de anticoagulantes.

Em Janeiro de 2023, deve sair a decisão do FDA sobre a aprovação da droga. Provavelmente a medicação será cara e exigirá grande esforço para administração, que deve ser feita em centros de infusão a cada 2 semanas, e monitoramento das complicações, que deve ser realizada com ressonância magnética.