Pacientes com DRC apresentam alto risco de tromboembolismo venoso (TEV), com incidência crescente de embolia pulmonar à medida que a TFGe se reduz [6]. Na DRC, a ocorrência de TEV se associa a maior mortalidade, taxas elevadas de recorrência e maior risco de sangramento [7]. A presença de DRC não contraindica a anticoagulação nem altera significativamente a duração do tratamento em casos de TEV. Nesse sentido, opções convencionais de terapia, como varfarina, heparinas e DOACs, permanecem válidas, especialmente se TFGe > 30 mL/min/1,73 m2. 

Tabela 1

Os pacientes com TFGe < 25–30 mL/min/1,73 m² foram excluídos dos grandes estudos de DOACs, dificultando a comparação desses fármacos com a varfarina nessa população [8]. Um estudo observacional em pacientes dialíticos sugeriu que o uso de apixabana se associou a menores taxas de recorrência de TEV e de sangramento maior, sem influência na mortalidade, quando comparado à varfarina [9]. Entretanto, a falta de ensaios clínicos prospectivos randomizados impede uma recomendação formal acerca do uso de DOACs na DRC avançada. Por esse motivo, em pacientes com TFGe < 15 mL/min/1,73 m² a prática clínica corrente é o início de anticoagulação com HNF em bomba de infusão, com transição para antagonistas de vitamina K (tabela 1).

À medida que a TFGe reduz, há menor certeza sobre o benefício da anticoagulação no paciente com FA e DRC. O KDIGO 2024 sobre DRC [1] e as diretrizes de FA europeia de 2024 [10] e americana de 2023 [11] recomendam que a anticoagulação deva ser considerada em pacientes com DRC e FA. Contudo, em pacientes com TFGe < 30 mL/min/1,73 m2, a decisão sobre uso da anticoagulação deve ser individualizada e se basear numa combinação de riscos tromboembólicos e de sangramento.

Pacientes não realizando diálise

Para a decisão sobre qual paciente portador de DRC deve ser anticoagulado, a utilização do escore de risco CHA2DS2-VASc é recomendada. Pacientes com pontuação ≥ 2 (se excluído o sexo feminino como fator de pontuação, como proposto pela nova diretriz da ESC) devem ser anticoagulados. Veja mais em "Atualização sobre a Nova Diretriz de Fibrilação Atrial da ESC 2024". Contudo, a presença de DRC é um fator de risco independente para eventos tromboembólicos, mesmo em pacientes com pontuação ≤ 1 [12].

Em relação ao risco de sangramento, o KDIGO recomenda a utilização de escores de risco, como o HAS-BLED, para auxiliar na identificação de potenciais fatores modificáveis. Caso fatores de alto risco para sangramento estejam presentes, como sangramentos graves prévios, hipertensão não controlada ou fragilidade, uma opção é não anticoagular o paciente. Entretanto, a presença de um alto risco de sangramento não reduz a probabilidade de eventos tromboembólicos.

Tanto a varfarina quanto os DOACs parecem reduzir eventos tromboembólicos e mortalidade [13, 14]. Várias diretrizes apoiam a anticoagulação e recomendam o uso de DOACs ao invés de varfarina em pacientes portadores de DRC [1, 10, 11]. Os DOACs também estão associados a menor incidência de injúria renal aguda (IRA) e progressão da DRC quando comparados à varfarina [15].

Um estudo retrospectivo de 2024 objetivou comparar os desfechos de pacientes portadores de DRC e TFGe < 30 mL/min/1,73 m² em uso de apixabana, rivaroxabana e varfarina em 6794 pacientes [16]. No estudo, o uso de apixabana associou-se a um menor risco de sangramento quando comparado à varfarina (HR 0,53, IC 95% 0,39-0,70) ou rivaroxabana (HR 0,53, IC 95% 0,36-0,78), sem diferenças na incidência de eventos tromboembólicos ou mortalidade.

Esses achados reforçam a ideia de que, entre os DOACs, a apixabana parece ser a alternativa mais segura na DRC avançada. Contudo, ainda não existem ensaios clínicos randomizados específicos, especialmente em pacientes com TFGe <15 mL/min/1,73 m² ou em diálise, com poder adequado para estabelecer conclusões definitivas.

Pacientes em diálise

Em pacientes dialíticos, o benefício da anticoagulação é incerto. Uma revisão sistemática com 42 estudos e 185 mil pacientes encontrou que o uso de DOACs ou varfarina não reduziu eventos tromboembólicos. Nesse mesmo estudo, o uso de varfarina esteve associado a mais eventos adversos [17]. Contudo, ainda são aguardados estudos randomizados sobre o assunto, com pelo menos quatro deles já registrados e em diferentes estágios de realização.

Fluxograma 1

O fluxograma 1 mostra uma adaptação do fluxograma sugerido na revisão publicada na revista Nephrology, Dialysis and Transplantation, de 2024, para anticoagulação em pacientes dialíticos portadores de FA [18].

O fechamento do apêndice atrial esquerdo surgiu como uma alternativa à anticoagulação devido à maioria dos trombos de pacientes portadores de FA não-valvar ocorrer nesse local. Ensaios clínicos como PREVAIL e PROTECT AF demonstraram que a eficácia do procedimento para prevenir AVC é semelhante à da varfarina na população geral, com redução de sangramentos e mortalidade [19], enquanto o PRAGUE-17 mostrou não inferioridade em relação aos DOAC [20]. Entretanto, esses estudos excluíram pacientes com TFG < 30 mL/min/1,73 m² e estudos randomizados específicos para DRC foram encerrados precocemente por falta de recrutamento. Somente um estudo observacional com pacientes dialíticos sugeriu um menor risco tromboembólico e de sangramento com o fechamento do apêndice atrial esquerdo em comparação à varfarina [21].

Dessa forma, embora o fechamento do apêndice atrial esquerdo se mostre uma opção viável na população geral, ainda existem lacunas específicas em relação aos portadores de DRC avançada. Um consenso internacional já destaca que pacientes com DRC de alto risco de sangramento podem se beneficiar do procedimento [22]. Por ora, a indicação deve ser individualizada, considerando especialmente aqueles com risco hemorrágico muito elevado ou intolerância aos anticoagulantes tradicionais.

Os efeitos adversos dos ICIs estão relacionados à hiperativação do sistema imunológico e são chamados de eventos adversos imunomediados (immune-related adverse events ou, na sigla comum, IRAE). O bloqueio dos pontos de checagem pode prejudicar a capacidade de reconhecimento das células próprias, desencadeando reações autoimunes. Podem surgir em até 40% dos pacientes e qualquer órgão pode ser acometido [2,6].

As manifestações cutâneas são as mais comuns, surgindo em até 40% dos pacientes. A apresentação mais frequentemente é de exantema pruriginoso localizado. Em segundo lugar em frequência estão os efeitos endocrinológicos, principalmente o hipotireoidismo, que ocorre em até 22% dos usuários de inibidores PD1/PDL1. Apesar de comuns, os eventos adversos não costumam ser graves e raramente requerem internamento hospitalar [7,8].

As afecções gastrointestinais predominam com o tratamento de ICIs combinados e decorrem do efeito dos inibidores CTLA4. Se manifestam como diarreia e demandam cautela pelo risco de depleção volêmica e de evolução para formas graves. 

Tabela 2

Entre os efeitos menos frequentes, mas com maior risco, estão os acometimentos cardíacos, pulmonares e neurológicos. Apesar de raros, possuem elevada morbimortalidade, mesmo com tratamento adequado. A tabela 2 descreve os eventos imunomediados, com detalhes acerca de incidência, apresentação clínica e investigação indicada.

O diagnóstico se baseia no histórico de uso dos ICIs, na exclusão de outras causas e na resposta ao tratamento imunossupressor. Alguns exames laboratoriais, como transaminases, TSH e T4 livre, são realizados no início do tratamento para identificar efeitos adversos que podem ser inicialmente assintomáticos, como hepatotoxicidade. Outros exames estão indicados apenas em caso de suspeita clínica. Nas formas graves ou quando há dúvida diagnóstica, a biópsia tecidual pode ser necessária, mas não há um padrão histopatológico específico [2].

Um dos principais fatores que guia a suspeita é o tempo de exposição ao tratamento. O risco de surgimento destes efeitos é três vezes maior durante as primeiras quatro semanas, com apenas 7% se manifestando após 12 meses de tratamento. A incidência, a intensidade e o tempo de início de cada efeito variam conforme o tipo de inibidor de checkpoint. O tratamento combinado leva a eventos mais frequentes, intensos e precoces [9]. A figura 2 expõe a distribuição ao longo do tempo e a intensidade dos principais efeitos conforme o uso da monoterapia (parte A) e da terapia combinada (parte B).

Figura 2

O reconhecimento dos fatores de risco ainda é motivo de discussão. Acredita-se que indivíduos com predisposições genéticas ou histórico de autoimunidade possuam mais chance de desenvolver essas manifestações, mas a maioria dos estudos prospectivos excluiu esses grupos de pacientes [10]. Dados retrospectivos sugerem que exacerbações de doenças autoimunes ocorram em cerca de 23 a 38% dos pacientes tratados com ICIs, comumente com apresentações leves e sem necessidade de descontinuar o tratamento [11]. Estudos mais robustos ainda são necessários e diretrizes atuais não contraindicam o tratamento em pessoas com histórico de autoimunidade que esteja controlada, principalmente se estiverem utilizando doses baixas de imunossupressores (< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). 

A primeira etapa no manejo é classificar a gravidade do evento. A ferramenta mais utilizada é a do Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), desenvolvido pelo instituto nacional do câncer dos Estados Unidos. Por meio dela, cada efeito é graduado de 1 (mais leve) a 5 (óbito), e todos os potenciais efeitos adversos oncológicos estão contemplados [12].

Para a maioria dos eventos adversos imunes, o tratamento se baseia em suspender o inibidor de checkpoint e iniciar imunossupressão, que deve ser mais intensa conforme a gravidade. 

• Grau 1: controle sintomático e monitorização. Não há necessidade de imunossupressão. O ICI pode ser mantido. 
• Grau 2: suspensão temporária do ICI e uso de corticoide em dose baixa a moderada (0,5 a 1 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente). Em casos de miocardite e encefalite, a droga deve ser interrompida permanentemente.
• Grau 3 ou 4: suspensão do ICI permanentemente e uso de corticoide em doses elevadas (1 a 2 mg/kg/dia de prednisona). Considerar pulsoterapia e outros imunossupressores são estratégias possíveis em casos refratários, necessitando considerar a gravidade, órgãos acometidos e discussão multidisciplinar [13]. 

A maioria das reações imunes se resolve em 4 a 8 semanas. O corticoide deve ser utilizado com a menor dose e pelo menor tempo possível, pois o uso prolongado pode prejudicar a resposta oncológica ao tratamento, além de elevar o risco dos efeitos já conhecidos dos corticoides [14]. O desmame gradual deve ser iniciado após o controle do evento adverso imune (normalização ou retorno ao grau 1) e não há uma forma padronizada para sua realização [2]. Algumas sugestões de desmame foram abordadas em "Insuficiência Adrenal Induzida por Corticoides e Desmame de Corticoides".