Edição #127

Infectologia Intensiva e Emergência Neurologia

Nova Diretriz de Meningite Bacteriana Comunitária

Criado em: 23 de Junho de 2025 Autor: Revisor: João Mendes Vasconcelos

A Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou sua primeira diretriz sobre o tratamento de meningite bacteriana em abril de 2025 [1]. A doença tem letalidade alta, chegando a 22% nos casos registrados no Brasil [2]. Esse tópico aborda o diagnóstico e o tratamento da doença.

Epidemiologia

Meningite é a inflamação das meninges que pode ser causada por infecções, doenças autoimunes, inflamatórias, neoplasias e medicações [2]. Alguns termos usados no contexto de infecções do sistema nervoso central podem ser confundidos com meningite e necessitam de esclarecimento:

  • Encefalite: inflamação cerebral difusa. Possui critérios clínicos específicos. Veja mais em "Encefalites".
  • Meningoencefalite: termo usado para pacientes com meningite e alteração do estado mental [2].
  • Cerebrite: inflamação cerebral localizada identificada em exame de imagem. Pode progredir para abscesso cerebral [3].
  • Ventriculite: infecção do revestimento ependimário dos ventrículos, comumente associada à presença de cateter intraventricular [4].
  • Paquimeningite: inflamação da dura-máter (paquimeninge). Geralmente é um diagnóstico feito por imagem.
  • Leptomeningite: inflamação da pia e aracnoide-máter (leptomeninge). Geralmente é um diagnóstico feito por imagem.

No Brasil, no ano de 2024, até setembro haviam sido notificados 14.352 casos de meningite, sendo 3.200 confirmadas como bacterianas. Os agentes mais comuns foram Streptococcus pneumoniae (27%), Neisseria meningitidis (15%), tuberculose (7%) e Haemophilus influenzae (3%). Além disso, 23% foram por outras bactérias e 23% foram consideradas meningites bacterianas não especificadas [2]. A letalidade das meningites bacterianas foi de 22%, comparado com 2,3% das virais. A meningite por tuberculose é abordada no tópico "Meningite Tuberculosa".

Fatores de risco para meningite bacteriana incluem infecção pelo HIV, asplenia, tabagismo, deficiência inata do complemento, neoplasia hematológica e extremos de idade [5].

Manifestações clínicas e decisão sobre punção lombar

Um estudo holandês com 1.412 episódios de meningite bacteriana encontrou como sintomas mais comuns a cefaleia (83%), febre (74%), rigidez de nuca (74%), escala de coma de Glasgow < 14 (71%) e náuseas (62%) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26652862/). Outros sintomas menos comuns foram paresia de membros ou afasia (22%) e paralisia de nervo craniano (9%). Isoladamente, esses sintomas possuem baixa acurácia para o diagnóstico. 

A tríade clássica de febre, rigidez nucal e alteração do estado mental ocorre em somente 21 a 60% dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8416268/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9046894/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15509818/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16740443/). Contudo, 95% tem pelo menos um dos três sintomas presente.

Sinais clínicos como os de Brudzinski e Kernig possuem sensibilidade baixa, chegando a 5% em alguns estudos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12060874/). A ausência deles não exclui o diagnóstico de meningite. Outro sinal estudado é a piora da cefaleia após o paciente mexer a cabeça horizontalmente por alguns segundos (conhecido como jolt accentuation, em inglês). Esse sinal tem sensibilidade de 75,2% e especificidade de 60,8% com razão de verossimilhança negativa de 0,41 e positiva de 1,42. 

O diagnóstico de meningite é feito a partir de um quadro clínico suspeito, confirmado com a análise do líquor. Nenhum sinal clínico ou sintoma exclui ou confirma meningite antes da punção lombar. A decisão de realizar a punção se baseia na história clínica, conjunto de sinais e sintomas e a gravidade do paciente. Se existe a suspeita de meningite, a punção lombar deve ser feita.

A diretriz da OMS sugere que hemograma e provas inflamatórias como proteína C reativa (PCR) e procalcitonina podem ser considerados na investigação de meningite. A procalcitonina pode auxiliar na diferenciação entre meningite bacteriana e viral, com um valor acima de 0,5 μg/L sugerindo quadro bacteriano. Veja mais em  "Procalcitonina: Uso Clínico".

A coleta de hemocultura é recomendada para todos os pacientes e a taxa de positividade pode chegar a 75% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26652862/). A realização de exames de imagem como tomografia (TC) ou ressonância de crânio não é recomendada de rotina para o diagnóstico de meningite, mas pode ser considerada caso haja dúvida de outros diagnósticos. Também pode ser considerada antes da realização da punção lombar em alguns pacientes (veja mais em ‘Cuidados pré-punção lombar’).

Cuidados pré-punção lombar

A punção lombar para análise do líquor deve ser feita para toda suspeita de meningite, caso não haja contraindicações. A diretriz da OMS sugere não realizar punção lombar nos seguintes cenários:

  • Alteração da coagulação ou distúrbio de sangramento.
  • Infecção de pele ou suspeita de abscesso epidural no local da punção.
  • Instabilidade hemodinâmica ou respiratória.
  • Lesão intracraniana ocupando espaço com desvio de linha média.

Em pacientes com lesão intracraniana, como abscessos, empiema subdural ou infartos, com desvio de linha média, existe um receio de que a punção lombar possa causar ou acelerar uma herniação cerebral. A relação causal entre punção lombar e herniação não é clara, mas a diretriz da OMS sugere que uma TC de crânio seja realizada para excluir a presença de lesões intracranianas e desvio de linha média em pacientes de maior risco. A tabela 1 reúne as indicações de realizar TC de crânio e alguns achados de imagem que contraindicam punção lombar.

[tabela id=1341 index=1]

O início do antibiótico não deve ser atrasado caso haja contraindicação à punção lombar ou indicação de TC de crânio pré-punção. O antibiótico deve ser iniciado em até uma hora.

Análise do líquor

A meningite bacteriana é confirmada com identificação de bactéria em cultura do líquor, mas outros exames podem auxiliar no diagnóstico (tabela 2). As alterações esperadas são aumento de celularidade com predomínio de neutrófilos, aumento de proteína e diminuição de glicose. 

[tabela id=1342 index=2]

Caso haja punção traumática e presença de sangue na amostra de líquor, o valor de leucócitos pode estar superestimado. Algumas regras podem ser utilizadas para ajustar o valor dos leucócitos a partir do valor das hemácias. Uma forma de correção possível é subtrair 1 leucócito a cada 500 hemácias. Não há consenso sobre a melhor forma de correção. Correções subtraindo 1 leucócito a cada 1000 e 1500 hemácias são mais sensíveis, mas menos específicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39185100/). 

Alguns parâmetros foram estudados para auxiliar na diferenciação de meningite bacteriana e viral (tabela 3). Leucócitos acima de 2.000 leucócitos/microL, proteína acima de 220 mg/dL, glicose menor que 34 mg/dL (1,9 mmol/L) e razão glicose no líquor/sérica menor que 0,23 sugerem infecção bacteriana. Pelo menos um desses critérios está presente em até 88% dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15509818/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2810603/). Outros autores colocam o corte de leucócitos em 1.000 leucócitos/microL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17317600/). Apesar desses limiares sugeridos, pacientes com meningite bacteriana podem apresentar leucócitos no líquor em valores menores que 100 leucócitos/microL, chegando até 16% dos pacientes em algumas séries de casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8416268/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9046894/). 

[tabela id=1343 index=3]

Duas meta-análises sugerem que o lactato no líquor é superior aos outros marcadores para diferenciar meningite viral de bacteriana. O valor de corte utilizado foi de 32 e 35 mg/dL (3,5 e 3,9 mmol/L) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21194480/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21382412/). O exame não auxilia na diferenciação de meningite bacteriana de etiologias como herpes, tuberculose ou fungos. Sangramentos também podem aumentar o lactato, como hemorragia subaracnoide (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16243873/).

Exames microbiológicos 

A diretriz da OMS sugere a realização de gram e cultura para bactérias em todos os pacientes com suspeita de meningite. Também recomenda a realização de testes moleculares, como reação em cadeia da polimerase (PCR) para bactérias e vírus, se disponíveis. Existem testes de PCR que investigam vários agentes ao mesmo tempo (PCR multiplex), alguns direcionados para a investigação de meningites, incluindo os microrganismos mais comuns (alguns laboratórios reconhecem também como “painel molecular para meningites”). Outros agentes podem ser investigados a depender da suspeita clínica, como pesquisa de Cryptococcus e M. tuberculosis em pacientes imunossuprimidos.

Tratamento e profilaxia

Antibiótico

A diretriz da OMS recomenda que ceftriaxona ou cefotaxima sejam o tratamento empírico para todos os pacientes. A adição de outros antibióticos deve considerar dois cenários:

  • Risco para infecção por Listeria monocytogenes: ampicilina ou amoxicilina devem ser adicionados ao esquema. 
  • Prevalência de S. pneumoniae resistente à penicilina ou ceftriaxona: vancomicina deve ser adicionada. 

Os esquemas de antibiótico, as doses e o tempo de tratamento estão na tabela 4. As doses de antibióticos na meningite são maiores que o habitual para outras infecções devido à baixa concentração de antibióticos no sistema nervoso central.

[tabela id=1344 index=4]

A Listeria monocytogenes é uma bactéria que pode causar meningite, meningoencefalite e bacteremia em pacientes suscetíveis (tabela 4). O tratamento é feito com ampicilina ou amoxicilina. Alguns autores sugerem a adição de gentamicina como terapia combinada à ampicilina ou amoxicilina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27062097/).

No Brasil, a resistência do Streptococcus pneumoniae à ceftriaxona está aumentando nos últimos anos. Em 2024, segundo o boletim de informação da vigilância das pneumonias e meningites bacterianas do Instituto Adolf Lutz, 17% dos S. pneumoniae em pacientes com meningites eram resistentes. A diretriz da European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) de 2016 sugere a adição de vancomicina caso a prevalência de resistência seja maior que 1%. Os dados brasileiros são publicados sem divisão por região do país. É possível que esse não seja o perfil de todos os estados do país. O perfil epidemiológico local, se disponível, deve ser considerado na decisão de tratamento empírico.

Após o resultado da coloração de Gram, a antibioticoterapia pode ser ajustada a depender da suspeita do agente (tabela 4).

Corticoide

A diretriz da OMS sugere o uso de corticoide associado à primeira dose de antibiótico para pacientes com meningite. O corticoide está associado à diminuição de perda auditiva e sequelas neurológicas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26362566/). Esse benefício é mais claro em infecções por S. pneumoniae e H. influenzae e a diretriz sugere que seja suspenso o corticoide caso outro micro-organismo seja identificado. O corticoide mais usado nos estudos foi a dexametasona (tabela 4). 

Profilaxia

Sobre profilaxia pós-exposição, o documento recomenda que contatos próximos com doença por Neisseria meningitidis devem receber profilaxia em até 14 dias (tabela 5). O Ministério da Saúde também recomenda profilaxia em casos de Haemophilus influenzae.

[tabela id=1345 index=5]

Edição #127

Cardiologia Intensiva e Emergência

Derrame Pleural na Insuficiência Cardíaca

Criado em: 23 de Junho de 2025 Autor: Revisor: Nordman Wall

Pacientes com insuficiência cardíaca descompensada apresentam derrame pleural com frequência. Em abril de 2025 foi publicado na revista Circulation [1] um trabalho avaliando se esses pacientes devem ser inicialmente tratados somente com diureticoterapia ou se devem realizar toracocentese de alívio. Este tópico aborda o diagnóstico e o tratamento de derrame pleural associado à insuficiência cardíaca. 

Quando puncionar um derrame pleural no paciente com insuficiência cardíaca?

Derrame pleural está presente em metade dos pacientes internados por insuficiência cardíaca (IC) descompensada. Dos derrames pleurais atribuídos à IC, 58% são bilaterais, 27% somente do lado direito e 14% somente do lado esquerdo [2].

A ultrassonografia tem melhor acurácia para encontrar derrames pleurais do que radiografias [3]. A ultrassonografia a beira-leito no derrame pleural foi abordada em "POCUS no Derrame Pleural".

Existem dois principais objetivos ao puncionar um derrame pleural no paciente com IC:

  • Alívio sintomático;
  • Investigação etiológica.

A punção com intenção de alívio sintomático será discutida em ‘Tratamento de derrame pleural por IC’. 

Em relação à investigação etiológica, muitas vezes o derrame pleural é atribuído à própria IC e opta-se por não puncionar no primeiro momento. A probabilidade pré-teste de etiologia cardíaca é alta quando há derrame pleural bilateral, elevação do peptídeo natriurético e sintomas de IC descompensada, como dispneia paroxística noturna e edema de membros inferiores. Nesses casos, o recomendado é iniciar o tratamento para IC e puncionar o derrame pleural somente se houver refratariedade. A definição de refratariedade no tratamento não é estabelecida na literatura. A European Respiratory Society (ERS) sugere definir como refratário quando o derrame pleural persiste após dose máxima de diuréticos [4].
  
Com menos frequência, o paciente com IC pode apresentar derrame pleural infeccioso ou neoplásico. Em um trabalho com 81 pacientes com IC e derrame pleural, um processo infeccioso foi encontrado em 18% dos pacientes e neoplasias em 5% [5]. Derrames pleurais por IC são mais frequentemente associados a menor volume, ocupando menos que 2/3 do hemitórax [6]. Dentre os derrames que ocupam mais de 2/3 do hemitórax, menos que 5% são por insuficiência cardíaca [7,8].

A preocupação quanto a uma etiologia diferente de IC surge principalmente quando o derrame pleural é unilateral. Em um documento de 2024, a ERS orienta a punção de pacientes com IC e derrame pleural unilateral que possuam um dos seguintes critérios [4]:

  • Perda de peso;
  • Dor torácica;
  • Febre;
  • Leucocitose;
  • Elevação de proteína C reativa;
  • Tomografia ou ultrassonografia com achados compatíveis com processo infeccioso ou neoplásico, como espessamento pleural, septações e nodulações pleurais.
Fluxograma 1
Abordagem ao derrame pleural unilateral em paciente com insuficiência cardíaca.
Abordagem ao derrame pleural unilateral em paciente com insuficiência cardíaca.

Quando há instabilidade hemodinâmica, o derrame pleural unilateral deve ser puncionado mesmo na ausência dos achados acima, com objetivo de descartar etiologia infecciosa [4]. Em casos de pacientes estáveis e sem os achados acima, o objetivo inicial é tratar a descompensação da IC. O derrame deve ser puncionado em casos de persistência do derrame pleural após o tratamento inicial da IC (fluxograma 1).

Análise do líquido pleural

O derrame pleural puncionado deve ser classificado em exsudato ou transudato para orientar a investigação da etiologia (ver tabela 1). Tradicionalmente, essa classificação é feita pelos critérios de Light. A IC é a causa de mais de 70% dos derrames pleurais transudativos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24360987/). O derrame é considerado exsudato se qualquer um dos seguintes critérios for atingido:

[tabela id=1346 index=1]
  • Relação proteína no líquido pleural/proteína sérica > 0,5.
  • Relação desidrogenase lática (DHL) líquido pleural/DHL sérica > 0,6.
  • DHL no líquido pleural > 2/3 do valor sérico do limite superior da normalidade. 

Outros critérios também podem ser utilizados para aumentar a acurácia diagnóstica e facilitar a análise, pois utilizam apenas parâmetros do líquido pleural (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29466146/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11732649/):

  • Proteína do líquido pleural > 3 g/dL;
  • Colesterol do líquido pleural acima de 40 mg/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34774168/). Algumas referências colocam o corte do colesterol em 55 mg/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24938565/).

Líquido pleural na insuficiência cardíaca

Os critérios de Light tem boa sensibilidade para detectar exsudatos. Contudo, a especificidade é moderada (70%) e limitada em algumas situações, como no derrame pleural por IC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34774168/). Cerca de 25% dos derrames pleurais por IC tratados com diuréticos podem ser erroneamente classificados como exsudatos, devido ao aumento relativo das proteínas e do DHL no líquido pleural por conta da diurese. Isso ocorre porque a diurese mais rápida promove uma maior reabsorção de água do espaço pleural, concentrando os solutos remanescentes, sem refletir um processo inflamatório de fato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11403751/).

Segundo o posicionamento da ERS, quando os critérios de Light fornecem resultados próximos aos pontos de corte para um exsudato na presença de uma alta probabilidade pré-teste para IC, devem-se aplicar critérios adicionais na análise do líquido. A maneira proposta é utilizar valores de albumina e proteínas totais no líquido pleural e no sangue:

  • Albumina sérica - albumina pleural > 1,2 g/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29466146/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39060018/);
  • Albumina pleural/albumina sérica < 0,6 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22372660/);
  • Proteína total sérica - proteína total pleural > 3,1 g/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29466146/). Algumas referências usam o corte de 2,5 g/dL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29157885/).

Caso um desses valores esteja alterado, a chance de o derrame pleural ser um transudato aumenta (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39060018/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29466146/). A albumina do líquido pleural apresenta melhor desempenho diagnóstico nesse contexto por ser menos influenciada pela terapia diurética do que outros marcadores, como a proteína total e o DHL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29157885/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37172787/).

Um nível de peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) no sangue ou no líquido pleural maior que 1500 pg/mL apresentou alta acurácia para identificar derrame pleural por transudato devido à IC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17875051/). Os níveis séricos de NT-proBNP são quase idênticos aos níveis do líquido pleural (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26244664/).

Um escore também pode ser utilizado para avaliar se um derrame pleural classificado como exsudativo pelos critérios de Light é, na verdade, devido à IC (ver tabela 2). Uma pontuação ⩾ 7 aumentou significativamente a probabilidade de uma etiologia cardíaca (razão de verossimilhança positiva de 12,7, negativa de 0,39) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29157885/).

[tabela id=1348 index=3]

Um derrame pleural relacionado à IC geralmente não causa um pH menor que 7,2 ou celularidade maior que 10 000 células/mm³ (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20573057/). A presença desses parâmetros deve aumentar a suspeita de causas associadas. 

Tratamento de derrame pleural por insuficiência cardíaca

Tratamento inicial

O tratamento inicial de um derrame pleural por IC deve ser com diuréticos. 

O estudo TAP-IT publicado na revista Circulation em 2025 avaliou se há benefício em realizar toracocentese no primeiro dia de descompensação da IC, em relação à terapia medicamentosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40166829/). No grupo toracocentese, a média de retirada de volume foi de 1062 ml. O grupo controle era considerado refratário após 5 dias de diureticoterapia. Com 135 pacientes randomizados, não houve diferença em dias fora do hospital em 90 dias. Também não foi encontrada diferença em sintomas e em efeitos adversos. Foram excluídos pacientes com derrames pleurais volumosos, que ocupam mais de 2/3 do hemitórax. 

Esse trabalho reforça que o tratamento inicial de um paciente com IC com derrame pleural moderado que não é atribuído a outra causa deve ser a diureticoterapia. Ainda existe dúvida do papel da toracocentese para pacientes com IC com derrame pleural de grande volume. 

Tratamento do derrame pleural refratário

A definição de refratariedade é incerta. Contudo, a consideração de intervenções pleurais, além da toracocentese, surge na persistência de derrame pleural sintomático após otimização do tratamento da IC, independentemente do controle dos demais sintomas sistêmicos.

Entre as intervenções pleurais, não parece existir diferença significativa em melhora sintomática ao comparar a toracocentese de alívio ao cateter pleural de longa permanência. O cateter pleural de longa permanência é um dispositivo implantável, distinto do dreno torácico convencional, e pode ser manejado ambulatorialmente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413152/). O cateter está relacionado a maior retirada de volume, maior perda de albumina durante o tratamento e maior número de eventos adversos, incluindo mau funcionamento do cateter, dor torácica e infecções torácicas e cutâneas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34413152/). A toracocentese está associada a maiores taxas de pneumotórax.

A pleurodese é mais estudada como tratamento de derrames pleurais neoplásicos refratários. Estudos pequenos e observacionais encontraram uma taxa de sucesso de 80% da pleurodese em derrames pleurais não neoplásicos, que incluíram pacientes com IC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10807829/). Essa alternativa deve ser utilizada somente em casos que não respondem às outras intervenções pleurais. A intervenção esteve relacionada com mais dias hospitalizados e mais reinternações que o cateter pleural (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24726601/).

Pacientes com IC e derrame pleural, principalmente quando precisam de toracocentese, possuem pior prognóstico, com mortalidade de até 50% em um ano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025056/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25837039/).

Edição #127

Síndromes e Cenários MFC e Ambulatório Oncologia

Tratamento do Câncer de Mama Não Metastático

Criado em: 23 de Junho de 2025 Autor: Lucas Altoé Brandão Revisor: Nordman Wall

O câncer de mama é uma das neoplasias com maior incidência no mundo, com estimativas sugerindo mais de 2 milhões de novos casos ao ano. A ampliação dos programas de rastreamento levou ao aumento no diagnóstico, principalmente da doença em estágio precoce [1]. O rastreamento desta neoplasia já foi abordado em "Rastreio de Câncer de Mama: Novo Posicionamento da USPSTF". Este tópico aborda o tratamento deste tumor em fases iniciais. 

Objetivo e modalidades de tratamento

A neoplasia de mama é definida como inicial quando acomete somente a mama (doença inicial localizada) e/ou os linfonodos locorregionais (doença inicial localmente avançada). Quando há metástase para linfonodos à distância ou para outros órgãos, define-se a neoplasia de mama como avançada. Este tópico abordará o tratamento do câncer de mama inicial (não metastático).

A meta do tratamento do câncer de mama inicial é a cura. Esse objetivo é alcançado em 70–80% dos pacientes [2]. A abordagem envolve a combinação de cirurgia, radioterapia e tratamentos sistêmicos. O planejamento terapêutico varia conforme a classificação e estadiamento, devendo ser idealmente discutida em grupos multidisciplinares (chamados de Tumor Boards). 

O tratamento com drogas sistêmicas pode ser realizado antes (neoadjuvante) ou após (adjuvante) a abordagem cirúrgica e radioterápica. Utilizam-se combinações variadas de quimioterapia, imunoterapia, terapias-alvo, hormonioterapia, inibidores da PARP (sigla para poli[ADP-ribose] polimerase) e inibidores das quinases dependentes de ciclinas 4 e 6 (CDKs 4/6) [3]. A tabela 1 detalha algumas características das modalidades de tratamento sistêmico.

Tabela 1
Tipos de tratamentos sistêmicos para o câncer de mama.
Tipos de tratamentos sistêmicos para o câncer de mama.

A escolha da terapia sistêmica é influenciada pelos subtipos e receptores hormonais presentes no diagnóstico da doença, conforme a classificação molecular descrita no subtópico abaixo.

Classificação e estadiamento

Para o planejamento terapêutico, deve-se classificar a neoplasia adequadamente (com parâmetros histológicos, moleculares e genéticos) e estadiar a doença.

Classificação histológica

Os tumores de mama são divididos em 19 subtipos histopatológicos. Destes, os mais frequentes são o carcinoma invasivo de tipo não especial ou CINE (anteriormente chamado de carcinoma ductal invasivo ou CDI), com 75 a 80% dos casos, e o carcinoma lobular invasivo (CLI), que representa 10 a 15% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38151327/).

Apesar da relevância histórica, dados atuais sugerem que as informações moleculares e o estadiamento são fatores prognósticos mais importantes. A classificação histológica vem perdendo espaço como fator de decisão terapêutica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38672591/).

Classificação molecular e genética

Baseada na presença de receptores de estrogênio (RE) e de progesterona (RP), na amplificação da expressão de HER2, e no índice proliferativo, avaliado pelo Ki-67. Na prática, essas análises são realizadas por testes imuno-histoquímicos e, conforme os resultados, os tumores são divididos em 4 grupos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/):

  • HER2-enriquecido: amplificação do HER2, com ou sem receptores de estrogênio e progesterona. Corresponde a 13–15% dos casos.
  • Luminal A: receptores de estrogênio e progesterona positivos e Ki-67 inferior à 14%. Grupo mais comum, com 60–70% dos casos. 
  • Luminal B: receptor de estrogênio positivo, progesterona positivo ou negativo, e Ki-67 igual ou superior à 14%. Segundo em frequência, com 10–20%.
  • Triplo-negativos: ausência de receptores hormonais e de amplificação do HER2. Representa 10-15% dos tumores.

Mais detalhes sobre os tipos moleculares estão descritos na tabela 2.

[tabela id=1338 index=2]

Cerca de 10% dos cânceres de mama estão associados a síndromes genéticas hereditárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/). Há indicação de testes para mutações germinativas, principalmente nos genes BRCA 1 e 2, nas seguintes situações (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38175972/):

  • Diagnóstico antes dos 65 anos
  • Pacientes com tumores triplo-negativos
  • Histórico pessoal ou familiar suspeito para síndromes genéticas
  • Sexo masculino

Estadiamento

O estadiamento segue os critérios da American Joint Committee on Cancer (AJCC). Utiliza-se a letra T para tamanho e infiltração, N para linfonodos e M se houver metástase à distância. 

Não há consenso absoluto sobre quando exames de imagem para estadiamento devem ser solicitados. A realização de tomografia de tórax, imagem do abdome (ultrassom, tomografia ou ressonância) e cintilografia óssea é indicada quando existem achados que aumentam o risco de metástase, como: 

  • Linfonodos clinicamente acometidos (exame físico ou exame complementar com linfonodomegalia suspeita).
  • Tumores maiores do que 5 cm.
  • Tumores HER2-enriquecidos ou triplo-negativos (subtipos com maior agressividade).
  • Achados clínicos ou laboratoriais sugestivos de metástases (como dores ósseas e elevação de fosfatase alcalina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Tratamento cirúrgico e radioterapia

A ressecção cirúrgica é parte fundamental do tratamento curativo, e envolve a remoção do tumor primário e dos linfonodos regionais, quando acometidos. 

Cirurgia do tumor primário

A proposta cirúrgica do tumor primário pode ser a mastectomia total ou uma cirurgia conservadora da mama. Por motivos históricos, o termo quadrantectomia ainda pode ser visto como sinônimo de cirurgia conservadora da mama, mas, na prática atual, o volume de ressecção costuma ser menor que um quadrante.

O objetivo da cirurgia é garantir sobrevida livre de doença com o menor grau de sequelas físicas. Pesquisas vêm reforçando a eficácia das cirurgias conservadoras, reduzindo taxas de esvaziamentos axilares e mastectomias extensas que eram realizadas antigamente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39966355/).

A maioria das mulheres que realiza cirurgia conservadora necessita de radioterapia. Isso reduz o risco de recorrência local e melhora a sobrevida global e específica do câncer de mama.
 
A figura 1 demonstra as principais formas de abordagem cirúrgica mamária e axilar. 

[tabela id=1339 index=3]

Ressecção dos linfonodos regionais

A decisão de ressecar os linfonodos regionais depende do acometimento neoplásico de cadeias linfonodais próximas ao tumor. A detecção desse acometimento pode ser feita por exame físico e ou de imagem ou através da pesquisa do linfonodo sentinela. 

Em casos de linfonodomegalia identificada através do exame clínico ou de imagem, a biópsia do linfonodo suspeito deve ser realizada. Para os casos em que não há linfonodomegalia identificável, a pesquisa do linfonodo sentinela deve ser considerada junto à abordagem cirúrgica da mama.

A pesquisa do linfonodo sentinela visa reduzir a morbidade cirúrgica, evitando a ressecção dos linfonodos em alguns casos. Ela é realizada através da ressecção do primeiro linfonodo que recebe a drenagem linfática do tumor e esse linfonodo é avaliado durante o procedimento cirúrgico. Caso exista evidência de progressão da doença para o linfonodo, é realizado o esvaziamento linfonodal axilar. Se o linfonodo não exibir sinais de acometimento, o esvaziamento axilar não é realizado.

Estudos recentes sugerem segurança em abordagens cirúrgicas ainda mais conservadoras, sem necessidade de pesquisa do linfonodo sentinela. O estudo INSEMA, publicado em dezembro de 2024 no New England Journal of Medicine (NEJM), apresentou dados preliminares de segurança com uma estratégia de poupar pacientes de menor risco da pesquisa do linfonodo sentinela. As pacientes do estudo tinham estadiamento T1 ou T2 com tamanho tumoral ≤ 5 cm e sem evidências de acometimento linfonodal por imagem ou exame clínico. Os resultados do estudo estão em discussão e as recomendações atuais mantêm a avaliação axilar como o padrão terapêutico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39665649/).

Radioterapia adjuvante

No cenário de neoplasia de mama inicial, a radioterapia pode ser utilizada para irradiar a mama e a cadeia linfonodal:

  • Mama: em casos de cirurgia conservadora ou infiltração cutânea.
  • Cadeia linfonodal: em casos de acometimento linfonodal, independentemente se a cirurgia foi uma mastectomia radical ou uma cirurgia conservadora. A radioterapia de cadeia linfonodal pode ser considerada mesmo após esvaziamento linfático (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/).

Tratamento sistêmico: luminal A e B

É o subtipo mais comum, com coortes sugerindo que representa mais de 60% dos casos de câncer de mama (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16757721/). Os tumores luminais são classicamente definidos por sua expressão de receptores hormonais para estrogênio e/ou progesterona. O tratamento sistêmico de tumores luminais varia dentro de cinco opções:

  • Hormonioterapia adjuvante;
  • Terapia de supressão ovariana;
  • Inibidores da PARP;
  • Inibidores da CDKs 4/6;
  • Quimioterapia.

Hormonioterapia

A hormonioterapia adjuvante é o pilar do tratamento sistêmico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31548546/). Existem dois grupos principais de medicamentos: os inibidores da aromatase (IA) e os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERM).

Os IA incluem o exemestano, letrozol e anastrozol. Atuam reduzindo a produção periférica de estrogênio e, desta forma, só podem ser utilizados em pacientes na pós-menopausa. O SERM habitualmente utilizado no tratamento de câncer de mama é o tamoxifeno. Costuma ser a escolha em pacientes na pré-menopausa.

Supressão ovariana

A supressão ovariana associada à hormonioterapia deve ser considerada para pacientes na pré-menopausa que apresentem doença de maior risco de recidiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). Critérios para maior risco de recidiva e indicação de supressão ovariana incluem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38865794/):

  • Pacientes jovens (< 40 anos).
  • Número de linfonodos acometidos.
  • Tamanho do tumor (> 2 cm).
  • Decisão por quimioterapia adjuvante.

A supressão ovariana pode ser feita com ooforectomia bilateral, radioterapia ovariana ou uso de agonistas do GnRH (ex. leuprorrelina) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141074/). Esta modalidade está associada com aumento de sintomas vasomotores como fogachos, risco de osteoporose e impacto na qualidade de vida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32141074/).

Inibidores da PARP e inibidores da CDKs 4/6

Os inibidores da PARP e os inibidores das CDKs 4/6 podem ser utilizados em associação com hormonioterapia em pacientes com maior risco de recidiva. As indicações detalhadas para o uso de Inibidores da PARP e das CDKs 4/6 estão contempladas na Diretriz da Sociedade Europeia de Oncologia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/) e em seus respectivos estudos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081848/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32954927/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38507751/).

O uso adjuvante de inibidores da PARP (por exemplo, olaparibe) está associado com diminuição de mortalidade e aumento de sobrevida livre de doença em pacientes selecionados (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). Quando indicado, deve ser mantido por um ano associado às demais terapias sistêmicas (hormonioterapia e/ou quimioterapia) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34081848/). Entre os critérios para utilizar o olaparibe, está a presença de mutações patogênicas ou provavelmente patogênicas do BRCA1 e BRCA2.

Os inibidores das CDKs 4/6 (abemaciclibe e ribociclibe) estão relacionados com menores taxas de recorrência em pacientes com receptores hormonais positivos (luminais A ou B) associados a HER2 negativo e carga tumoral significativa. O uso deve ser associado à hormonioterapia por pelo menos dois anos.

Quimioterapia

A decisão de quimioterapia nos subtipos luminais depende de características relacionadas ao tumor e sua análise de risco genômico.

A quimioterapia neoadjuvante deve ser considerada em pacientes com lesão grande em relação ao tamanho mamário, carcinomas inflamatórios de mama ou acometimento linfonodal extenso (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/).

Já a quimioterapia adjuvante é feita quando os critérios para o uso neoadjuvante não são preenchidos e há risco de recidiva pós-cirúrgica maior ou igual a 10%. Esse risco pode ser estimado utilizando critérios patológicos e complementado com a análise de risco genômico, avaliada por testes específicos, como o Oncotype Dx (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29860917/).

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Os esquemas mais utilizados são com docetaxel e ciclofosfamida (esquema TC), ou doxorrubicina com ciclofosfamida, seguida do paclitaxel (esquema AC-T) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/). A tabela 3 organiza os principais efeitos adversos dos medicamentos utilizados no tratamento sistêmico do câncer de mama.

Tratamento sistêmico: HER2 positivo

Cânceres de mama com hiperexpressão de HER2 representavam o grupo de pior prognóstico antes da descoberta dos tratamentos direcionados a essa via (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895921/).

A quimioterapia neoadjuvante está indicada quando os tumores apresentam mais do que 2 cm ou há acometimento linfonodal. O esquema neoadjuvante mais utilizado é a combinação de docetaxel e carboplatina, com as terapias-alvo anti-HER2 trastuzumabe e pertuzumabe (esquema TCHP) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/). 

Conforme o resultado anatomopatológico da peça cirúrgica, há indicação de manter o uso do trastuzumabe e do pertuzumabe (HP) por 1 ano, quando houver resposta completa do tumor (resposta patológica completa). Se for identificada doença residual, o recomendado é substituir os inibidores HER-2 pelo conjugado anticorpo-droga trastuzumabe-emtansina (T-DM1), após a cirurgia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Para os tumores com menos de 2 cm e sem metástases linfonodais, a cirurgia é o tratamento inicial. Ela deverá ser seguida de tratamento adjuvante com paclitaxel e trastuzumabe (TH) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).

Quando o tumor apresenta receptores hormonais em conjunto com o HER2, há indicação de combinar hormonioterapia, como nos tumores luminais, ao tratamento adjuvante.

Tratamento sistêmico: triplo-negativo

Subtipo molecular de pior prognóstico, principalmente pela ausência de alvos terapêuticos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30559169/). Devido à gravidade, a abordagem dos triplo-negativos costuma ser agressiva, com indicação de tratamento neoadjuvante para os tumores com mais de 1 cm e/ou com linfonodos positivos. O esquema padrão é a combinação de doxorrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel, carboplatina e pembrolizumabe (esquema AC-TC + pembro). Após a cirurgia, o pembrolizumabe é mantido até completar 1 ano. Quando houver presença de doença residual na peça cirúrgica, alguns serviços recomendam combinar olaparibe, para os BRCA1 ou 2 mutados, ou a capecitabina, ao tratamento adjuvante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39019058/).

Quando a doença é inferior a 1 cm, a cirurgia pode ser a abordagem inicial, devendo ser seguida de quimioterapia adjuvante com os esquemas AC-T ou TC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38101773/).