Edição #129

Como Investigar Intensiva e Emergência Oncologia

Hipercalcemia: Como Investigar

Criado em: 14 de Julho de 2025 Autor: Gabriel Paes Revisor: Tiago Lima Arnaud

Hipercalcemia pode afetar até 1% da população geral e ocorre em 1% das admissões hospitalares [1,2]. A apresentação clínica varia desde um achado laboratorial assintomático até manifestações graves, como arritmias. Cerca de 90% dos casos são causados por hiperparatireoidismo primário ou hipercalcemia da malignidade [3]. Este tópico aborda a investigação diagnóstica da hipercalcemia.

Interpretação de cálcio sérico elevado

Os níveis de cálcio no sangue são medidos em duas formas principais: cálcio total e cálcio ionizado (livre). O cálcio total quantifica todo o cálcio presente no sangue, incluindo tanto a fração ligada a proteínas (principalmente à albumina) quanto a fração fisiologicamente ativa não ligada (ionizada). O cálcio ionizado mede especificamente a forma livre e biologicamente ativa do cálcio que não está ligada a proteínas ou ânions.

Hipercalcemia é geralmente definida por um valor de cálcio total acima de 10,0 mg/dL [4]. A Endocrine Society adota um valor um pouco maior, de 10,8 mg/dL [5]. Quando medido o cálcio iônico livre, o valor considerado elevado é > 5,5 mg/dL ou 1,3 mmol/L.

Em valores de cálcio total, a hipercalcemia pode ser definida como leve (≤ 12,0 mg/dL), moderada (entre 12 e 14 mg/dL) e grave (≥ 14 mg/dL) [4]. Os valores de referência e a conversão entre cálcio total e ionizado estão na tabela 1.

Tabela 1
Gravidade e equivalência entre cálcio total e ionizado.
Gravidade e equivalência entre cálcio total e ionizado.

Quando o cálcio total é dosado em pacientes com hipoalbuminemia (< 4,0 g/dL), o valor pode ser subestimado. Isso ocorre porque a fração de cálcio ligada à proteína diminui, apesar de o cálcio ionizado (fisiologicamente ativo) permanecer inalterado. Para evitar essa interferência, em pacientes com hipoalbuminemia recomenda-se dosar o cálcio iônico.

Na ausência do cálcio iônico, tradicionalmente recomenda-se utilizar fórmulas de correção, como a seguinte:

  • Cálcio corrigido = cálcio total + 0,8 x (4 - albumina)

Como exemplo, em um paciente com cálcio total de 10 mg/dL e albumina de 2 g/dL, o cálcio corrigido seria de 11,6 mg/dL.

Apesar do uso comum dessa fórmula, evidências recentes sugerem que o cálcio ajustado pela albumina (ou “cálcio corrigido”) não reflete de forma confiável o cálcio ionizado e pode, na verdade, aumentar o risco de classificação incorreta [6-9]. Mesmo em pacientes com hipoalbuminemia, o cálcio total não ajustado pode apresentar melhor correlação com o cálcio iônico do que o cálcio corrigido por fórmulas tradicionais [10,11]. Por isso, quando o cálcio iônico não estiver disponível, uma opção sugerida atualmente é evitar a correção automática e interpretar o cálcio total com base no contexto clínico.

Tabela 2
Causas selecionadas de hipercalcemia.
Causas selecionadas de hipercalcemia.

O achado laboratorial de hipercalcemia deve levar às seguintes ações tabela 2:

  • Confirmação com nova dosagem, idealmente de cálcio ionizado.
  • Revisão de exames prévios, para determinar a temporalidade do quadro.
  • Pesquisa de sintomas de hipercalcemia (constipação, náuseas, poliúria, confusão, fadiga).
  • Pesquisa de achados que sugiram etiologias, como neoplasias, doenças granulomatosas, medicamentos/suplementos e história familiar.

Primeiro passo: dosagem do PTH

Após confirmar a hipercalcemia, o primeiro passo na investigação é dosar o paratormônio (PTH) sérico (fluxograma 1). Isso permite distinguir a hipercalcemia em PTH-dependente e PTH-independente.

[tabela id=1372 index=3]

Em condições fisiológicas normais, o cálcio sérico elevado deve suprimir a secreção de PTH por feedback negativo. Assim, a resposta esperada durante a hipercalcemia é um valor de PTH abaixo da faixa de referência. Um valor de PTH na faixa de referência em um paciente com hipercalcemia é considerado “inapropriadamente normal” e sugere secreção autônoma de PTH.

Dessa maneira, a interpretação é que se o PTH estiver elevado ou na faixa de referência (inapropriadamente normal) considera-se a hipercalcemia como PTH-dependente. O hiperparatireoidismo primário é a principal hipótese nesses casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25162666/).

Um PTH suprimido (< 20 pg/mL) caracteriza uma hipercalcemia PTH-independente. A principal causa é a hipercalcemia relacionada à malignidade. Outras etiologias são intoxicação por vitamina D e doenças granulomatosas.

A dosagem de PTH é relevante mesmo em pacientes com câncer conhecido e hipercalcemia, pois até 21% dos pacientes com hipercalcemia da malignidade apresentam hiperparatireoidismo primário concomitante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7708588/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3336214/). O raro carcinoma de paratireoide pode produzir PTH, porém habitualmente apresenta valores maiores do que o esperado para o hiperparatireoidismo primário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15889214/). Outros tumores como os neuroendócrinos e de ovário podem produzir PTH ectópico, levando a síndrome semelhante (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417639/). 

Hipercalcemia grave (> 14 mg/dL) em pacientes sem etiologia definida aumenta substancialmente a suspeita de malignidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36545746/). Em uma coorte de pacientes admitidos em pronto-socorro com hipercalcemia grave, 40% deles tinham etiologia neoplásica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37191138/).

As relações cloro/fósforo (Cl/P) e cálcio/fósforo (Ca/P) podem auxiliar a distinguir uma hipercalcemia em PTH-dependente e PTH-independente quando a dosagem direta do PTH não está disponível. A relação Cl/P é estudada há mais tempo, com trabalhos antigos e recentes indicando que um valor ≥ 33–34 (cloreto em mEq/L e fosfato em mg/dL) sugere hiperparatireoidismo com sensibilidade e especificidade maiores que 90% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1155729/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/521012/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14964541/). A acurácia é maior quando a fosfatase alcalina está acima de 90 U/L (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28687737/). Valores de cálcio e PTH próximos da normalidade e disfunção renal podem interferir no desempenho dessa relação. A relação Ca/P também é uma ferramenta nesse sentido e pode ser superior à relação Cl/P em casos limítrofes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32746759/). Valores de Ca/P acima de 2,55 (quando ambos estão em mmol/L) ou acima de 3,3–3,56 (quando ambos estão em mg/dL) sugerem hiperparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32236819/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30796757/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38129742/).

Hipercalcemia PTH-dependente

Em pacientes com hipercalcemia e PTH normal ou elevado, a principal hipótese é o hiperparatireoidismo primário. A hipercalcemia associada ao hiperparatireoidismo costuma ser leve (< 12 mg/dL), com evolução insidiosa e poucos sintomas, sendo mais frequente em contextos ambulatoriais. O PTH está francamente elevado (> 60 pg/mL) em cerca de 80% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36282253/). 

Um PTH francamente elevado se deve a hiperparatireoidismo na maioria dos casos. As principais causas de hiperparatireoidismo são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15746845/):

  • Adenoma solitário de paratireoide: mais comum, responde por 80–85% dos casos de hiperparatireoidismo.
  • Doença multiglandular: mais de um adenoma ou hiperplasia de paratireoides. Ocorre em 10–20% dos casos. Síndromes genéticas, como neoplasia endócrina múltipla e síndrome do hiperparatireoidismo associado a tumor de mandíbula ou maxila, podem se manifestar dessa maneira.
  • Carcinoma de paratireoide: raro, menos de 1% dos casos.

Após o diagnóstico de hiperparatireoidismo, pacientes sintomáticos tem indicação de intervenção cirúrgica. Quando o diagnóstico é feito em pacientes assintomáticos, exames adicionais podem ser realizados para avaliar se há benefício com a cirurgia. Exames de imagem das paratireoides não devem ser realizados para fins diagnósticos, mas para planejamento cirúrgico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36245251/).  

PTH inapropriadamente normal

Na presença de PTH inapropriadamente normal ou discretamente elevado, sobretudo em pacientes jovens (< 30 anos) ou com história familiar, deve-se considerar a hipótese de hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF). A HHF é um distúrbio genético associado à maior reabsorção tubular de cálcio. O diagnóstico é feito por calciúria de 24 horas, que costuma ser < 100 mg/24h. Para garantir a acurácia, o paciente deve estar com vitamina D ≥ 20 ng/mL e sem tiazídicos durante o exame. As principais diferenças entre hiperparatireoidismo primário e HHF estão resumidas na tabela 3.

[tabela id=1373 index=4]

Hipercalcemia PTH-independente

A presença de PTH suprimido (< 20 pg/mL) caracteriza uma hipercalcemia PTH-independente. A principal causa é a hipercalcemia da malignidade, que pode ocorrer por quatro mecanismos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417639/):

  1. Produção de peptídeo relacionado ao PTH (PTHrP).
  2. Reabsorção óssea local (metástases).
  3. Aumento da 1,25-OH-vitamina D (calcitriol).
  4. Produção ectópica de PTH verdadeiro (neste caso, o PTH estará elevado).

As neoplasias mais frequentemente associadas são de pulmão não pequenas células, mama, carcinoma de células escamosas, ovário, urotélio, mieloma e linfomas T (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35417639/).

O PTHrP mimetiza a ação do PTH, promovendo reabsorção óssea e hipofosfatemia. Ele está elevado em 38% dos casos de hipercalcemia da malignidade e pode coexistir com aumento de calcitriol em até 30% dos casos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19168044/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26706788/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31841590/). O exame pode ser solicitado quando existe uma hipercalcemia PTH-independente sem uma neoplasia avançada conhecida. O PTHrP não deve ser solicitado em pacientes com câncer avançado diagnosticado e dosagem de PTH e 25-OH-vitamina D baixa. Sua utilidade é limitada pela falta de padronização, custo e baixa sensibilidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1424107/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26578690/).

A hipercalcemia da malignidade deve ser tratada prontamente se for sintomática ou se cálcio total ≥ 14 mg/dL. Sua ocorrência é um marcador de mau prognóstico, com sobrevida mediana de 25 a 52 dias após o diagnóstico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25719931/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29259965/). Veja mais em "Tratamento da Hipercalcemia da Malignidade".

Outro mecanismo de hipercalcemia PTH-independente é a produção exacerbada de calcitriol por aumento da atividade da enzima 1-alfa-hidroxilase. Esse fenômeno pode ocorrer em linfomas e doenças granulomatosas como sarcoidose, tuberculose, histoplasmose, leishmaniose e reações a corpos estranhos (ex.: síndrome ASIA, próteses ortopédicas). A elevação do calcitriol propicia maior absorção de cálcio no intestino e no rim, levando à hipercalcemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23979953/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32910219/).

Causas menos comuns

Após afastar hiperparatireoidismo primário e hipercalcemia da malignidade, outras causas menos comuns devem ser consideradas (fluxograma 1).

Distúrbios associados à vitamina D são uma possibilidade nesses casos. Deve-se dosar os metabólitos da vitamina e revisar o histórico de uso de suplementos, vitaminas e medicamentos manipulados. A intoxicação por vitamina D exógena se associa, em geral, a níveis de 25-OH-vitamina D > 150 ng/mL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17634462/). A hipervitaminose A também é uma causa possível de hipercalcemia, embora menos comum.

Excluídos os distúrbios associados à vitamina D, uma hipótese seguinte é o mieloma múltiplo. Essa possibilidade pode ser investigada com eletroforese de proteínas, imunofixação e cadeias leves livres. Veja mais em "Gamopatias Monoclonais e Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS)".

A hipercalcemia da imobilização é rara, mas pode ocorrer em pacientes acamados por longos períodos, por aumento da reabsorção óssea. É um diagnóstico de exclusão. O hipertireoidismo também é uma causa rara e pode ser avaliado com dosagem de TSH. 

Entre os medicamentos, os tiazídicos são frequentemente associados à hipercalcemia. Contudo, hipercalcemia durante o uso dessas drogas não garante que o medicamento seja o único responsável pelo achado. Um estudo encontrou que 24% dos pacientes mantiveram hipercalcemia mesmo após a suspensão, sendo posteriormente diagnosticados com hiperparatireoidismo primário (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26751196/). Nesses casos, se a hipercalcemia se mantiver após a suspensão do tiazídico, a investigação deve prosseguir normalmente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36282253/).

Outras medicações associadas incluem lítio, teriparatida, abaloparatida, inibidores de checkpoint e, mais recentemente, os inibidores de SGLT2 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35097199/). 

O "Caso Clínico #8" aborda um caso clínico de hipercalcemia.

Edição #129

Como Fazer Neurologia Reumatologia

Pulsoterapia com Corticoides

Criado em: 14 de Julho de 2025 Autor: Renan Nascimento Revisor: Frederico Amorim Marcelino

Pulsoterapia com corticoides faz parte do tratamento de algumas doenças imunomediadas, mas há poucos estudos que comparam com outros tratamentos. Este texto abordará suas principais indicações, efeitos adversos e estratégias para a realização da pulsoterapia.

Indicações e mecanismo da pulsoterapia

Pulsoterapia com corticoides é a administração de doses muito elevadas de corticoides por um período específico. Muitas indicações dessa terapia baseiam-se em estudos observacionais e experiência clínica.

O valor da dose de corticoide para um tratamento ser considerado pulsoterapia é variável na literatura. Alguns autores sugerem considerar o termo pulsoterapia quando forem administradas doses equivalentes a 250 mg ou mais de prednisona por um a poucos dias [1]. Esse valor equivale a 37,5 mg de dexametasona e 200 mg de metilprednisolona.

A explicação e os objetivos dessa estratégia são:

  • Obter efeito imunossupressor e anti-inflamatório intenso e rápido. Altas concentrações de corticoides têm efeitos farmacológicos particulares. Em doses habituais, os corticoides agem modulando a transcrição gênica e diminuindo a produção de citocinas inflamatórias ao longo de horas (mecanismos genômicos). Contudo, as doses de pulsoterapia exercem efeitos rápidos que independem da transcrição gênica (mecanismos não-genômicos), reduzindo abruptamente citocinas inflamatórias e a função de células imunes. Acredita-se que os mecanismos genômicos e não-genômicos sejam aditivos, o que explicaria a eficácia da pulsoterapia em alguns cenários. 
  • Minimizar toxicidade cumulativa de corticoides. Ao induzir uma remissão mais rápida, os pulsos permitiriam desmamar os corticoides com mais facilidade, reduzindo complicações dose-dependentes. 

A pulsoterapia é usada principalmente para o tratamento rápido de condições imunomediadas ameaçadoras à vida ou com risco de lesão de órgão [2,3]. Alguns exemplos são glomerulonefrite rapidamente progressiva, hemorragia alveolar em que há suspeita de etiologia imune e neurite óptica inflamatória.

A pulsoterapia faz parte do tratamento de algumas doenças imunomediadas como lúpus eritematoso sistêmico (LES), vasculites sistêmicas e esclerose múltipla [4]. A tabela 1 apresenta alguns exemplos de condições em que a pulsoterapia pode ser realizada [5]. 

Tabela 1
Indicações selecionadas de pulsoterapia com corticoides segundo diretrizes.
Indicações selecionadas de pulsoterapia com corticoides segundo diretrizes.

A maioria dos estudos que avaliou a eficácia da pulsoterapia com corticoides não são ensaios clínicos controlados e randomizados. Grande parte das evidências baseia-se em análises retrospectivas, envolvendo doenças incomuns e heterogêneas e sem comparações diretas entre diferentes esquemas posológicos [6].

O termo mini-pulsoterapia de corticoide por vezes é empregado quando são usadas doses menores do que a pulsoterapia, mas em esquema similar, repetidas em poucos dias. Uma definição formal do termo não foi encontrada. [7,8].

Como fazer?

O tipo de corticoide, a via de administração e a duração variam conforme a doença. O esquema mais utilizado é a infusão intravenosa de metilprednisolona na dose de 250 a 1000 mg ao dia por até cinco dias. Existem estudos com outras medicações, como dexametasona, assim como administração via oral e intramuscular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772803/). Os esquemas terapêuticos variam, incluindo bolus único, bolus diários por 3 a 7 dias seguidos ou em dias alternados por até 12 dias. 

Uma sugestão de prescrição da pulsoterapia com metilprednisolona (10–15 mg/kg/dia) é com diluição da dose em 150–200 mL de soro glicosado a 5%, administrada lentamente por via intravenosa, ao longo de 2 a 3 horas. A infusão intravenosa lenta (1 a 4 horas) pode resultar em menor repercussão hemodinâmica quando comparada a infusões mais rápidas (cerca de 30 minutos ou menos) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19023530/). A tabela 2 reúne dose, diluição e cuidados na administração da pulsoterapia. 

[tabela id=1382 index=2]

Os eventos adversos agudos mais comuns são aumento da pressão arterial, ruborização (flushing), hiperglicemia e alterações do ritmo cardíaco (ver mais abaixo). (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22018191/). Recomenda-se o monitoramento do ritmo cardíaco, pressão arterial e glicemia. 

A pulsoterapia é comumente administrada em pacientes internados, mas existem trabalhos com pulsoterapia em pacientes ambulatoriais em regime de hospital dia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12772803/).

Efeitos adversos

Risco de infecção

O uso de corticoide está associado ao aumento de risco para infecções bacterianas, virais,  fúngicas e parasitárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26611557/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22018191/). O aumento do risco parece dose dependente e acumulativo, ou seja, quanto maior for a dose acumulada, maior o risco (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684744/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16739208/). Veja mais em "Infecções Oportunistas Associadas a Corticoides Sistêmicos".

O uso de altas doses de corticoides em pacientes infectados por Strongiloides stercoralis aumenta o risco de estrongiloidíase disseminada ou síndrome da hiperinfecção por Strongiloides. No Brasil, onde a estrongiloidíase é endêmica, o tratamento empírico é recomendado antes da pulsoterapia com corticoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24990510/). O esquema mais utilizado consiste em ivermectina 200 mcg/kg/dia por 2 dias, com repetição em 2 semanas, especialmente em cenários de imunossupressão prolongada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19892301/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37127266/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31145496/). Uma dose única de ivermectina 200 mcg/kg pode ser igualmente eficaz (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31558376/). Nos cenários em que a ivermectina não está disponível, uma opção é a utilização de Tiabendazol 25mg/kg por três dias ou Albendazol 400mg de 12/12h por três a sete dias. Uma revisão sistemática da Cochrane avaliou as medicações demonstrando superioridade da ivermectina e tiabendazol quando comparado a albendazol no tratamento da estrongiloidíase (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26778150/). 

A pulsoterapia parece aumentar o risco de infecções comparado com outros esquemas com menor dose (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29629608/). Alguns estudos sugerem maior risco de tuberculose em pacientes que receberam pulsoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12455821/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9543555/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26611557/).

Outros eventos adversos

Em grandes ensaios clínicos controlados, somente eventos adversos agudos leves como distúrbios do sono, alterações do humor, desconforto gástrico, rubor facial transitório e ganho de peso foram mais frequentes em pacientes que receberam metilprednisolona intravenosa em comparação àqueles que receberam placebo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31812351/). Por outro lado, existem relatos de eventos adversos graves, como anafilaxia, convulsões, sepse, osteonecrose asséptica, arritmias cardíacas e morte súbita (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7247116/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31890036/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21831398/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29671689/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6824501/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16879296/). 

[tabela id=1383 index=3]

Neutrofilia, linfopenia e eosinopenia são comuns no hemograma após a pulsoterapia. Esses achados devem ser interpretados com cautela antes de serem atribuídos a uma possível infecção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36158016/). A tabela 3 descreve os principais efeitos a curto prazo da pulsoterapia e a longo prazo dos corticosteroides.

Contraindicações

A principal contraindicação para a pulsoterapia com corticosteroides é a presença de infecções sistêmicas graves, incluindo sepse e infecções fúngicas ativas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19023530/). A pulsoterapia pode ser considerada assim que a infecção estiver controlada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19023530/). Em situações nas quais há atividade de doença potencialmente fatal associada a um quadro infeccioso concomitante, a imunoglobulina intravenosa pode ser considerada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39592027/).

Entre as contraindicações relativas, destaca-se a hipertensão arterial não controlada, que deve estar adequadamente manejada antes do início da pulsoterapia. A hipersensibilidade conhecida aos corticosteroides é uma contraindicação rara (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19023530/).

Antes do início da pulsoterapia, recomenda-se a realização de avaliação laboratorial básica para excluir a presença de infecções. Essa avaliação inclui hemograma, provas de função hepática e renal, velocidade de hemossedimentação e proteína C reativa. O controle rigoroso da glicemia e da pressão arterial também deve ser assegurado antes e durante o período da pulsoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19023530/).

Edição #129

Artigo Original MFC e Ambulatório Oncologia Pneumologia

Nódulo Pulmonar Solitário: Quando e Como Biopsiar

Criado em: 14 de Julho de 2025 Autor: Revisor: Nordman Wall

O nódulo pulmonar solitário é um achado de exame de imagem que levanta a suspeita de malignidade. A decisão de biopsiar depende da avaliação do risco de malignidade, características do nódulo e viabilidade técnica do procedimento. Em maio de 2025, o New England Journal of Medicine (NEJM) publicou um trabalho comparando a biópsia transtorácica por agulha com a biópsia por broncoscopia com navegação. Este tópico revisa o tema e traz os resultados do estudo. 

Definições

Nódulo pulmonar é uma lesão redonda bem delimitada que mede até 3 cm de diâmetro e circundada por parênquima pulmonar [1]. É chamado de nódulo pulmonar solitário quando um único nódulo é identificado. Aproximadamente 95% dos nódulos pulmonares são benignos [2]. As lesões pulmonares focais com mais de 3 cm de diâmetro são chamadas de massas pulmonares e devem ser consideradas malignas até se provar o contrário [3].

Nódulos pulmonares podem ser sólidos ou subsólidos. Os nódulos subsólidos são divididos em nódulos de vidro fosco (sem componente sólido) ou parcialmente sólidos (componentes de vidro fosco e sólido) [4]. Os nódulos subsólidos têm uma probabilidade maior de malignidade [5]. 

O tamanho, o conteúdo (sólido ou subsólido) e o cálculo da probabilidade de malignidade são os principais fatores a serem considerados no processo de tomada de decisão sobre quando biopsiar o nódulo.

Estimativa do risco de neoplasia

Nódulos com suspeita de malignidade devem ser biopsiados. Os fatores que aumentam o risco de câncer são relacionados à história do paciente e às características do nódulo por imagem. As estimativas do risco de neoplasia podem ser realizadas a partir do julgamento clínico ou por métodos quantitativos, como calculadoras de risco.

Os fatores que aumentam o risco de câncer avaliados no julgamento clínico são:

  • Idade maior que 65 anos;
  • Tabagismo atual ou prévio;
  • Neoplasia prévia;
  • Tamanho e margens do nódulo;
  • Localização em lobo superior;

Alguns dos modelos preditivos quantitativos utilizados são o Mayo Clinic model e o Veterans Affairs model (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9129544/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17296637/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17965070/). As calculadoras são mais acuradas quando utilizadas em populações semelhantes às quais foram estudadas, possuindo variabilidades entre si. Uma diferença entre os modelos, por exemplo, é que o Mayo Clinic avalia nódulos acima de 4 mm identificados em radiografias de tórax, enquanto o Veterans Affairs foi validado somente para nódulos acima de 7 mm confirmados em tomografia computadorizada (TC) ou PET-FDG.

Quando realizado por médicos experientes, a acurácia do julgamento clínico para estimar o risco de câncer é comparável à de calculadoras. Ambos devem ser utilizados de maneira complementar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10221459/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24063427/).

O risco de malignidade a partir da avaliação clínica e de calculadoras pode ser categorizado em:

  • Muito baixo: menor que 5%.
  • Baixo/moderado: 5 a 65%.
  • Alto: maior que 65%.

Exames para estimativa de risco

Todo nódulo pulmonar suspeito encontrado em radiografia de tórax deve ser investigado adicionalmente por TC. A TC de tórax com cortes finos é o exame de imagem de escolha para avaliação e monitoramento de mudanças de tamanho e características (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/). Não é indicado de rotina utilizar contraste na imagem inicial do nódulo pulmonar (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/). 

[tabela id=1375 index=1]

Tamanho, bordas, calcificação e velocidade de crescimento podem ser usadas para prever malignidade (tabela 1). O risco de malignidade é maior em lesões espiculadas, na presença de calcificação assimétrica e em lesões localizadas em um lobo superior (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24004118/). Nódulos com bordas lisas e um padrão de calcificação central ou concêntrico têm maior probabilidade de serem benignos (figura 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26760594/).

[tabela id=1376 index=2]

O PET-FDG pode ser indicado em casos duvidosos, como nódulos com risco intermediário de neoplasia. O PET-FDG tem maior sensibilidade e especificidade do que a TC para determinar se um nódulo é maligno, mas é um exame menos disponível e caro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27164899/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30882661/). 

O PET-FDG avalia a atividade metabólica dos nódulos, que normalmente está aumentada nas neoplasias. A avidez do FDG é medida pelo valor de captação padronizado (conhecido também pela sigla SUV, de standardized uptake value). Um valor superior a 2,5 tem alta probabilidade de malignidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20140611/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18199626/).

Além de auxiliar na caracterização de nódulos de risco intermediário, o PET-FDG pode auxiliar no estadiamento pré-tratamento de um nódulo pulmonar sólido com risco alto ou já com neoplasia confirmada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/).

Acompanhamento e indicação de biópsia

Tamanho, características do nódulo e risco estimado de malignidade determinam a decisão por acompanhar com imagens ou indicar a biópsia do nódulo. A maioria das diretrizes divide a abordagem em três grupos diferentes:

  • Nódulos pulmonares sólidos pequenos (< 8 mm).
  • Nódulos pulmonares sólidos grandes (> 8 mm).
  • Nódulos pulmonares subsólidos.

A tabela 2 reúne as principais recomendações dos nódulos pulmonares sólidos pequenos e grandes considerando as diretrizes do American College of Chest Physicians (ACCP), do American College of Radiology (ACR) e da Fleischner Society.

[tabela id=1377 index=3]

Conduta em nódulos sólidos conforme estimativa de risco

Nódulos pulmonares sólidos que se mantém estáveis por pelo menos dois anos provavelmente são benignos e não há recomendação de avaliação adicional (grau 2c) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/). Medidas para detectar crescimento são limitadas por variações entre examinadores. Um parâmetro utilizado para definir que houve crescimento do nódulo é o aumento no diâmetro médio acima de 1,5 mm (> 2 mm³). Adicionalmente, o ACR e a Fleischner Society também orientam não investigar nódulos menores que 6 mm com características de benignidade em pacientes de baixo risco estimado para neoplasias.

Nódulos menores de 8 mm devem ser acompanhados com TC de tórax seriada. O tempo de acompanhamento entre exames depende do risco estimado de neoplasia e varia entre as diretrizes. Detalhes estão descritos na tabela 2.

Nódulos com mais de 8 mm podem ser manejados com biópsia não cirúrgica (por broncoscopia ou transtorácica), cirurgia ou acompanhamento com TC. Aqueles de muito baixo risco (< 5%) são mantidos em vigilância com TC. Nódulos com alto risco de câncer (> 65%) tem indicação de ressecção cirúrgica quando o risco cirúrgico não é alto. Indivíduos de alto risco cirúrgico podem realizar biópsia não cirúrgica. Para os nódulos de baixo a moderado risco de câncer (5-65%), o PET-FDG está indicado para definir a conduta (fluxograma 1).

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Quando o PET-FDG está indisponível ou o resultado for indeterminado (avidez/SUV < 2,5), a conduta pode ser compartilhada e individualizada com os pacientes, considerando um baixo limiar para realização de biópsia. O acompanhamento com TC a cada três meses é uma alternativa aceitável, considerando as possibilidades de acompanhamento do paciente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28240562/).

Indicações de biópsia não cirúrgica e ressecção cirúrgica em nódulos sólidos

A biópsia não cirúrgica é recomendada para nódulos sólidos maiores que 8 mm de diâmetro e (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/):

  • Probabilidade pré-teste baixa a moderada (5% a 65%);
  • Suspeita de um diagnóstico benigno que exija tratamento específico;
  • Confirmação de um diagnóstico maligno antes da cirurgia por desejo do paciente, especialmente quando o risco de complicações cirúrgicas é alto.

A ressecção cirúrgica é recomendada em nódulos sólidos maiores que 8 mm de diâmetro e (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/) (grau de recomendação 2c):

  • Alta probabilidade clínica de malignidade (maior que 65%);
  • Presença de nódulo intensamente hipermetabólico por PET-FDG ou marcadamente positivo por outro teste de imagem funcional (por exemplo, SPECT);
  • Biópsia já realizada com suspeita para malignidade;
  • Desejo do paciente em realizar um procedimento diagnóstico definitivo.

A ressecção cirúrgica é o padrão ouro para diagnóstico e tratamento de nódulos pulmonares solitários malignos. Também é o procedimento preferido para nódulos com alto risco pré-teste de malignidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/). A decisão por ressecção cirúrgica considera o risco cirúrgico associado aos valores e preferências do paciente. Uma possibilidade de abordagem minimamente invasiva é por toracoscopia videoassistida — do inglês video-assisted thoracoscopic surgery (VATS).

Nódulos subsólidos

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Já os nódulos subsólidos possuem um baixo limiar para biópsia devido ao seu risco maior de malignidade. O acompanhamento e as indicações de biópsia dos nódulos subsólidos estão no fluxograma 2.

Qual forma de biópsia não cirúrgica é a mais indicada?

A escolha do procedimento varia conforme o tamanho, a localização do nódulo, a disponibilidade do equipamento e a experiência do médico. 

Tradicionalmente, a broncoscopia com biópsia é preferida para lesões grandes e com localização central. Já a biópsia transtorácica por agulha guiada por TC é preferida para lesões periféricas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23649456/).  

Apesar de ser o método preferido para nódulos periféricos, a biópsia transtorácica tem menor acurácia diagnóstica em nódulos menores ou iguais a 15 mm e possui frequência maior de eventos adversos, como pneumotórax (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19808195/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31337425/,https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36060660/).

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Mais informações sobre os métodos para avaliação complementar invasiva (cirúrgica e não cirúrgica) de nódulo pulmonar solitário estão disponíveis na tabela 3.

Estudo VERITAS: broncoscopia ou biópsia transtorácica

O estudo VERITAS (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40387025/) publicado no New England Journal of Medicine (NEJM) comparou o desempenho diagnóstico de broncoscopia com navegação eletromagnética integrada a tomossíntese digital e biópsia transtorácica guiada por TC (TTNB) para nódulos pulmonares periféricos de 10–30 mm. O estudo foi patrocinado pela Medtronic, que forneceu o equipamento para navegação da broncoscopia (Illumisite®) que é pouco disponível.

O estudo foi multicêntrico, randomizado e de não-inferioridade. Foram avaliados 234 pacientes com nódulo solitário de probabilidade intermediária para câncer. Pacientes com nódulos facilmente acessíveis por broncoscopia foram excluídos. Os pacientes eram acompanhados por 12 meses após randomização, para confirmação do diagnóstico do nódulo. Os desfechos secundários incluíram eficácia diagnóstica, duração e complicações dos procedimentos.

A mediana de diâmetro dos nódulos foi de 15 mm, mais de 80% eram sólidos e estavam localizados em região periférica do pulmão. Em relação ao desfecho primário, o anatomopatológico forneceu um diagnóstico específico em 79% dos pacientes no grupo broncoscopia com navegação contra 73,6% no grupo de biópsia transtorácica por agulha (diferença absoluta de 5,4%; IC de 95%, −6,5 a 17,2; P=0,003 para não inferioridade). A broncoscopia com navegação foi não-inferior à biópsia transtorácica na identificação do diagnóstico de nódulos pulmonares periféricos.

Pneumotórax foi a complicação mais comum, ocorrendo em 28,3% dos pacientes submetidos à biópsia transtorácica, com necessidade de drenagem torácica, internação hospitalar ou ambos em 11,5%. A ocorrência de pneumotórax foi significativamente menor no braço broncoscopia, ocorrendo em 3,3% dos pacientes e necessitando de intervenção em 0,8%.

A biópsia transtorácica teve um desempenho pior do que em outros estudos, o que pode ser explicado pelo tamanho pequeno dos nódulos no trabalho (em torno de 15 mm). Uma limitação importante é a realização em centros de referência em procedimentos pulmonares e a disponibilidade de equipamentos. A melhor tomada de decisão depende da decisão compartilhada envolvendo experiência local, recursos, risco do nódulo, risco do paciente e preferências pessoais.