Edição #167

Como Investigar Gastroenterologia Medicina Hospitalar

Líquido Ascítico: Como Investigar

Criado em: 22 de Junho de 2026 Autor: Revisor: Nordman Wall

A avaliação do líquido ascítico ajuda a definir a causa da ascite nova, sendo a paracentese o método mais custo-efetivo para esse diagnóstico [1]. Este tópico discute as principais etiologias, a análise laboratorial de rotina, o uso de testes adicionais para o diagnóstico diferencial e quando indicar biópsia de peritônio.

Etiologias de ascite

A cirrose é a principal causa de ascite. Em países desenvolvidos, como os Estados Unidos, a cirrose é responsável por cerca de 85% dos casos de ascite [2,3]. A ascite de origem neoplásica, como a carcinomatose peritoneal, é a segunda causa mais prevalente, com aumento de sua proporção entre os pacientes hospitalizados [4]. Insuficiência cardíaca, tuberculose peritoneal, doença pancreática, síndrome de Budd-Chiari, hipotireoidismo e síndrome nefrótica constituem outras causas menos prevalentes em coortes sobre o tema [4,5].

No Brasil, a cirrose também é a principal causa de ascite, porém a prevalência de etiologia tuberculosa é maior do que no norte global [6,7]. Outros países endêmicos, como a China, a Índia e a região da África Subsaariana, também apresentam maior prevalência de ascite de origem tuberculosa [8]. 

Classificações das etiologias de ascite

Historicamente, foram propostas diferentes formas de classificar a ascite. A forma mais utilizada é a classificação pelo gradiente de albumina soro-ascite (GASA), que divide as etiologias em causas por hipertensão portal e causas não portais (tabela 1) [1,2]. 

Tabela 1
Etiologias de ascite e gradiente albumina soro-ascite (GASA).
Etiologias de ascite e gradiente albumina soro-ascite (GASA).

A classificação por GASA substituiu o conceito de ascite exsudativa ou transudativa que apresentava baixa acurácia no diagnóstico de ascite por insuficiência cardíaca e por peritonite bacteriana espontânea [2]. Na ascite por hipertensão portal, a classificação anatômica dos níveis de obstrução do fluxo portal (pré-sinusoidal, sinusoidal e pós-sinusoidal) ajuda a refinar a investigação etiológica [9]. Como exemplo, na ascite de origem pré-sinusoidal, como nos casos de esquistossomose, a função hepatocelular é geralmente preservada, desde que não haja cirrose concomitante [10,11]. 

A classificação do volume por intensidade, em ascite leve, moderada ou volumosa/tensa, não tem valor para a diferenciação etiológica [12]. No entanto, a evolução rápida de uma ascite de grande volume em pacientes sem hepatopatia crônica conhecida pode sugerir etiologia neoplásica [13]. A ascite neoplásica pode ser a primeira manifestação clínica em até 50% dos casos de câncer de ovário e de estômago [13].

Investigação inicial da etiologia da ascite

A investigação inicial da ascite baseia-se na anamnese, no exame físico e na paracentese diagnóstica para análise do líquido ascítico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999706/). Veja mais sobre o procedimento em "Paracentese: Como Fazer".

A análise inicial do líquido ascítico deve incluir (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999706/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/):

  • Gradiente albumina soro-ascite (GASA)
  • Proteína total
  • Contagem global e diferencial das células 

A solicitação de outros exames, como a adenosina desaminase (ADA), LDH ou colesterol, varia de acordo com a etiologia suspeita, como será visto adiante no subtópico "suspeita de etiologias específicas".

Gradiente de albumina soro-ascite (GASA)

O gradiente de albumina soro-ascite (GASA) é calculado por: albumina sérica - albumina do líquido ascítico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6864073/). A coleta de ambos deve ser realizada na mesma data.

Ascite com GASA ≥ 1,1 g/dL está associada à hipertensão portal. Já valores < 1,1 g/dL indicam ascite não relacionada à hipertensão portal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6741988/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1616215/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19475696/). 

A ascite com mais de uma etiologia pode ser denominada ascite mista (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30443960/). Ela geralmente ocorre em pacientes com cirrose associada a outras causas, como carcinomatose peritoneal. Devido à hipertensão portal subjacente, esses casos costumam apresentar GASA ≥ 1,1 g/dL, o que dificulta a diferenciação apenas com base nesse parâmetro (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30443960/). 

Diuréticos, administração de albumina e o momento da coleta do líquido ascítico podem levar a alterações nos valores do GASA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/). Embora essas alterações sejam usualmente modestas, pode-se repetir a paracentese após ajuste dos fatores de confusão em pacientes com cirrose confirmada e GASA < 1,1 g/dL, na ausência de outra causa sobreposta (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19491852/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/).

Proteínas totais no líquido ascítico (PTLA)

O valor das proteínas totais no líquido ascítico ajuda a diferenciar as causas de hipertensão portal de origem hepática ou cardíaca (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/).

Em pacientes com GASA ≥ 1,1 g/dL, a concentração de PTLA ≥ 2,5 g/dL favorece o diagnóstico de ascite por insuficiência cardíaca. Valores < 2,5 g/dL são mais comuns na cirrose (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3418089/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/).

[tabela id=2049 index=2]

Um estudo unicêntrico sugere que o valor das PTLA ≥ 2,5 g/dL também apresenta alta acurácia para causas não relacionadas à hipertensão portal, como carcinomatose peritoneal e tuberculose peritoneal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31247673/).

Valores < 1,5 g/dL de PTLA predispõem à peritonite bacteriana espontânea (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3770358/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1505916/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3770358/). A profilaxia primária com antibioticoterapia é recomendada quando valores das PTLA < 1,5 g/dL estão associados a (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34133861/):

  • Lesão renal aguda (creatinina ≥ 1,2 mg/dL)
  • Hiponatremia (sódio ≤ 130 mmol/L)
  • Child-Pugh ≥ 9 com bilirrubina ≥ 3 mg/dL

Investigação de peritonite (infecção do líquido)

A infecção do líquido ascítico é classificada com base na contagem de polimorfonucleares (PMN), no resultado da cultura e na presença de infecção intra-abdominal documentada. A tabela 3 resume as principais características (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25819304/).

[tabela id=2050 index=3]

Peritonite bacteriana espontânea

A peritonite bacteriana pode ser espontânea ou secundária. O diagnóstico de peritonite bacteriana espontânea (PBE) é confirmado pela contagem de polimorfonucleares (PMN) ≥ 250 células/mm³ na ausência de infecção intra-abdominal cirurgicamente tratável (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899555/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067334/). 

A cultura da ascite com coloração de Gram deve ser realizada para orientar a escolha do antibiótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067334/). No entanto, culturas negativas não excluem peritonite bacteriana espontânea (PBE). Até 60% dos pacientes com neutrofilia no líquido ascítico (PMN ≥ 250 células/mm³) e quadro clínico compatível com PBE apresentam culturas negativas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11786970/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3049220/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7095741/). Esse quadro também pode ser chamado de ascite neutrofílica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6500513/). 

Uma revisão do New England Journal of Medicine (NEJM) aponta que pacientes com cirrose e PBE com cultura negativa apresentam mortalidade semelhante à dos que têm cultura positiva (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34133861/). Nesses casos, o tratamento deve ser guiado pela contagem de PMN no líquido ascítico, independentemente do resultado da cultura (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/).

Bacterascite corresponde à cultura positiva do líquido ascítico com contagem de PMN < 250 células/mm³. Frequentemente, resolve espontaneamente e não deve ser tratado empiricamente com antibioticoterapia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/). Em caso de piora sintomática ou do paciente tornar-se sintomático, deve-se realizar nova paracentese, por suspeita de progressão para PBE, e iniciar tratamento antimicrobiano (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3899555/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067334/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/).

A American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) recomenda nova paracentese em até 48 horas após o início do tratamento para PBE (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/). Uma diminuição da contagem de PMN < 25% em relação ao valor do diagnóstico é considerada ausência de resposta e, diante desse cenário, recomenda-se ampliar o espectro antimicrobiano e investigar peritonite secundária por meio de exames de imagem abdominal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/). 

A punção de controle para tratamento de PBE pode não ser realizada em pacientes que possuem organismo isolado em cultura com sensibilidade positiva ao antibiótico em uso e que apresentam melhora clínica evidente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/).

Peritonite bacteriana secundária

O diagnóstico de peritonite bacteriana secundária (PBS) é confirmado pela contagem de PMN ≥ 250 células/mm³, associada à evidência de perfuração ou a outra fonte intra-abdominal de infecção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/).

As alterações laboratoriais propostas para o diagnóstico da PBS incluem pelo menos dois dos seguintes resultados do líquido ascítico (critérios de Runyon) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6724512/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2293571/):

  • Proteína total > 1 g/dL
  • Glicose < 50 mg/dL 
  • Lactato desidrogenase (LDH) maior que o limite superior da normalidade para a LDH sérica

Apesar da alta sensibilidade, os critérios de Runyon têm baixa especificidade para diagnóstico de PBS (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2293571/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11281549/). Também se observou aumento dos níveis de antígeno carcinoembrionário (CEA) (> 5 ng/mL) ou de fosfatase alcalina (> 240 U/L) no líquido ascítico em pacientes com PBS (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11281549/).

Na suspeita dessa condição, exames de imagem são indicados para avaliar extravasamento de contraste ou presença de pneumoperitônio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/).

Suspeita de etiologias específicas

A análise complementar do líquido ascítico deve ser guiada pela hipótese diagnóstica. Citologia, adenosina deaminase (ADA), amilase, desidrogenase láctica (LDH), peptídeo natriurético tipo B (BNP), colesterol, triglicerídeos e marcadores tumorais podem auxiliar na investigação de causas específicas de ascite (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/). 

[tabela id=2047 index=4]

O aspecto macroscópico do líquido ascítico na cirrose não complicada é normalmente límpido e de coloração amarela-clara. Líquido hemorrágico pode ocorrer em neoplasia, carcinomatose peritoneal, peritonite tuberculosa, trauma abdominal e após punção traumática (tabela 4) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26357618/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38112289/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38538073/).

[tabela id=2051 index=5]

A concentração de ADA no líquido ascítico apresenta boa acurácia para distinguir a tuberculose peritoneal do carcinoma peritoneal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22719194/). Níveis de ADA no líquido ascítico ≥ 40 UI/L têm alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico da tuberculose peritoneal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32377284/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8729756/). A cultura para micobactérias não apresenta bom rendimento no líquido ascítico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19475696/).

O colesterol no líquido ascítico pode auxiliar na investigação de ascite com suspeita de acometimento peritoneal. Valores > 45 mg/dL sugerem etiologias neoplásicas ou tuberculose em pacientes com ascite de etiologia mista (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30443960/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7548806/). 

Antígeno carcinoembrionário (CEA) elevado no líquido ascítico sugere neoplasia. Valores aumentados foram mais comuns em pacientes com carcinomatose peritoneal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11684715/). No entanto, a sensibilidade do exame é baixa, pois nem todos os tumores produzem CEA (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12190190/). Adicionalmente, a citologia oncótica apresenta baixa sensibilidade, mas especificidade superior a 90% em algumas coortes de ascite neoplásica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24756011/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3417231/). 

A combinação de CEA e colesterol elevados apresenta alta especificidade para carcinomatose peritoneal e pode aumentar a sensibilidade diagnóstica em relação à citologia isolada. Por esse motivo, esses marcadores podem ser úteis quando há forte suspeita de ascite neoplásica e a citologia inicial é negativa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11684715/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24756011/).

LDH do líquido ascítico elevada pode estar presente na ascite neoplásica, na tuberculose peritoneal, na peritonite bacteriana secundária e na ascite pancreática (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15719876/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/666469/).

A combinação da citologia com LDH e alfa-fetoproteína aumentou a sensibilidade no diagnóstico de ascite neoplásica. Essa estratégia teve uma baixa taxa de resultados falso-positivos, no entanto, as evidências são conflitantes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1690913/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2837370/).

LDH e glicose no líquido ascítico podem auxiliar no diagnóstico diferencial entre carcinomatose e tuberculose peritoneais. Em um estudo, pacientes com carcinomatose apresentaram níveis mais elevados de LDH, enquanto aqueles com tuberculose peritoneal apresentaram níveis mais baixos de glicose no líquido ascítico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17453102/). A glicose, isoladamente, parece não auxiliar no diagnóstico diferencial da ascite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15818749/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20431815/).

Uma concentração de triglicéridos > 200 mg/dL no líquido ascítico reforça o diagnóstico de ascite quilosa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28892178/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12190151/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27750038/).

Amilase no líquido ascítico > 1.000 U/L, ou mais de 6 vezes a amilase sérica, favorece a ascite pancreática (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30789387/). Apesar disso, valores elevados também podem ocorrer em outras condições intra-abdominais, como neoplasia, perfuração e isquemia intestinal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/781463/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18981637/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20595402/). 

Valores elevados de BNP no líquido ascítico também sugerem etiologia cardíaca. Em um estudo, valores acima de 364 pg/mL apresentaram excelente desempenho na diferenciação entre ascite por insuficiência cardíaca e as demais causas de ascite (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23907731/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33067334/).

Os parâmetros da análise do líquido ascítico para diferentes etiologias estão disponíveis na tabela 5.

[tabela id=2052 index=6]

Biópsia de peritônio

A biópsia de peritônio é indicada quando a análise inicial do líquido ascítico não permite estabelecer o diagnóstico, especialmente em doenças que afetam diretamente essa região. As principais indicações são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33942342/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8056229/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24088509/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30300097/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24088509/):

  • Suspeita de carcinomatose peritoneal com citologia negativa. A citologia do líquido ascítico tem sensibilidade limitada e a biópsia peritoneal aumenta a acurácia diagnóstica
  • Suspeita de tuberculose peritoneal. Especialmente em regiões endêmicas ou quando a ADA do líquido ascítico é inconclusiva. A biópsia peritoneal com achado de granulomas caseosos é considerada padrão-ouro para o diagnóstico
  • Anormalidades peritoneais ou do omento identificadas em exames de imagem como espessamento peritoneal e nódulos. 

A biópsia pode ser realizada por laparoscopia diagnóstica ou por via percutânea, guiada por ultrassonografia. 

A laparoscopia diagnóstica (ou peritoneoscopia) permite a visualização direta da cavidade peritoneal e a biópsia dirigida (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8056229/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24088509/). Tem maior chance de confirmar o diagnóstico, mas à custa de maior invasividade. As complicações mais graves são perfuração intestinal, hemoperitônio, lesão vascular e embolia gasosa. Dor abdominal e enfisema subcutâneo estão entre os eventos menores mais frequentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12855100/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6237020/).

A biópsia percutânea guiada por ultrassonografia é uma alternativa menos invasiva, com boa acurácia diagnóstica (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24088509/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39015039/). As complicações mais frequentes são dor no local da punção e pequenos hematomas. Sangramento intraperitoneal, hematoma mesentérico, perfuração intestinal e abscesso são raros. A presença de ascite não parece aumentar o risco de complicações nesse procedimento (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39015039/).

A cirurgia endoscópica transluminal por orifício natural (Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery - NOTES), com acesso transgástrico, é outra técnica possível, com taxa diagnóstica de 84%. Apesar de minimamente invasiva, ainda é pouco disponível (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36201261/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20076890/).

O material obtido na biópsia de peritônio deve ser submetido à avaliação histopatológica, microbiológica e imuno-histoquímica, a depender da suspeita diagnóstica.

Edição #167

Síndromes e Cenários Nefrologia

Hipocalcemia: Investigação e Tratamento

Criado em: 22 de Junho de 2026 Autor: Revisor: Ana Carolina Malvaccini

O cálcio participa do processo de mineralização óssea, da contração muscular e da transmissão nervosa. A hipocalcemia aguda pode cursar com manifestações neurológicas e cardíacas ameaçadoras à vida, enquanto a hipocalcemia crônica está associada à pior qualidade de vida [1-3]. Esse tópico revisa a investigação, as etiologias e o manejo da hipocalcemia.

Quando suspeitar

A hipocalcemia pode ser assintomática e identificada de forma incidental em exames laboratoriais ou apresentar sintomas variados (tabela 1). A hipocalcemia de instalação aguda tende a ser mais sintomática do que a de instalação crônica, pois os mecanismos compensatórios mediados pelo paratormônio (PTH) não conseguem corrigir imediatamente a redução do cálcio sérico (figura 1) [1]. 

Tabela 1
Manifestações clínicas de hipocalcemia.
Manifestações clínicas de hipocalcemia.
Figura 1
Mecanismos de regulação da calcemia.
Mecanismos de regulação da calcemia.

Os sintomas mais associados à hipocalcemia decorrem de hiperexcitabilidade neuromuscular e instabilidade elétrica cardíaca, como parestesias periorais e de extremidades, espasmos musculares (inclusive laríngeos), convulsões, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, arritmias (como taquicardia ventricular polimórfica) e insuficiência cardíaca [1,4-6]. 

Há manifestações da hipocalcemia que decorrem de maior tempo de exposição a distúrbios metabólicos. Essas manifestações ocorrem nas formas crônicas de hipocalcemia e incluem catarata subcapsular, calcificação dos gânglios da base, ansiedade, irritabilidade, depressão, demência, parkinsonismo, alterações dentárias e ungueais [7].

Apesar de a hipocalcemia crônica ser frequentemente relatada como assintomática ou oligossintomática, estudos recentes que avaliaram pacientes com hipocalcemia crônica por hipoparatireoidismo revelaram que 90% dos pacientes apresentam sintomas e 84% relatam impacto na qualidade de vida [2,3]. Os sintomas mais frequentes são neuromusculares (parestesias e espasmos). Além disso, 36% dos pacientes relataram necessidade de atendimento de urgência em algum momento da vida devido a manifestações graves da hipocalcemia, como crises epilépticas [2].    

Os sinais de exame físico classicamente descritos na hipocalcemia são o sinal de Chvostek e o sinal de Trousseau: 

  • Sinal de Chvostek: é a contração dos músculos faciais após a percussão do nervo facial ipsilateral na região pré-auricular. Um estudo que avaliou 3.434 indivíduos saudáveis identificou baixa sensibilidade de 26%, mas razão de verossimilhança positiva moderada de 6,9 [8,9]. Portanto, a ausência do sinal de Chvostek não afasta o diagnóstico de hipocalcemia, enquanto sua presença aumenta a probabilidade do distúrbio. 
  • Sinal de Trousseau: espasmo carpal desencadeado pela oclusão temporária da circulação do membro superior com um manguito de pressão arterial insuflado a 20 mmHg acima da pressão arterial sistólica do paciente e mantido por aproximadamente 3 minutos. Não há estudos robustos que avaliem sua acurácia diagnóstica para hipocalcemia, de modo que sua interpretação deve ser realizada em conjunto com o restante do quadro clínico [1]. 

Avaliação inicial e etiologias

A dosagem sérica de cálcio total deve ser realizada em pacientes sintomáticos ou com condições de risco para hipocalcemia, independentemente de sintomas. Os principais grupos de risco incluem (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36054621/):

  • Pacientes submetidos a cirurgia cervical anterior.
  • Portadores de doença renal crônica (DRC).
  • Indivíduos com deficiência de vitamina D.
  • Pacientes em uso de medicações potencialmente relacionadas à hipocalcemia, como os bisfosfonatos e o denosumabe. 
  • Pacientes com hipomagnesemia. 

A faixa de normalidade do cálcio pode variar entre laboratórios e conforme a forma de armazenamento da amostra. De forma geral, a hipocalcemia pode ser definida pelo cálcio sérico total < 8,5 mg/dL (2,12 mmol/L) ou cálcio ionizado < 4,68 mg/dL (1,17 mmol/L) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). Caso a hipocalcemia seja identificada, deve-se confirmá-la preferencialmente pela medida do cálcio ionizado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

O uso de fórmulas de correção do cálcio pela albumina pode subestimar a hipocalcemia verdadeira e não classificar adequadamente o paciente (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30352866/). Um estudo com mais de 22.000 pacientes evidenciou que o cálcio não ajustado apresentou maior concordância com o cálcio ionizado do que as fórmulas de correção pela albumina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39836424/). Veja mais em "Hipercalcemia: Como Investigar".

Etiologias de hipocalcemia

As causas de hipocalcemia incluem uso de medicações, doença renal crônica, deficiência de vitamina D, hipomagnesemia, hipoparatireoidismo, doenças agudas graves (incluindo sepse), entre outros (tabela 2) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30449546/). A frequência dessas etiologias varia conforme o cenário de apresentação do paciente (UTI e pronto-socorro, por exemplo) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23734769/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395330/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839645/). Não há estudos que avaliem sistematicamente as etiologias da hipocalcemia crônica em ambiente ambulatorial (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).  

A hipocalcemia foi identificada em 55-80% dos pacientes internados em unidades de terapia intensiva e, em geral, é atribuída a doenças agudas graves, sem necessidade de investigação adicional. A normalização da calcemia ocorre na maioria dos pacientes em até 4 dias de internação (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23734769/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395330/). 

No departamento de emergência, um estudo de coorte avaliou as etiologias da hipocalcemia em pacientes com cálcio sérico < 1,9 mmol/L. A causa do distúrbio permaneceu indefinida em 63% dos casos. Entre os pacientes nos quais foram identificados fatores causais, a maioria apresentava etiologias simultâneas, destacando-se desnutrição, neoplasia ativa, sepse, deficiência de vitamina D e hipomagnesemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38839645/). 

Quando a etiologia da hipocalcemia não estiver clara pelo contexto clínico, a investigação inclui PTH, fósforo, magnésio, creatinina, 25-OH-vitamina D e fosfatase alcalina (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). As causas são divididas em diretamente associadas ao PTH e não associadas ao PTH (fluxograma 1) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/). 

[tabela id=2046 index=4]

Hipocalcemia com PTH baixo ou inapropriadamente normal

A hipocalcemia associada a níveis baixos ou inapropriadamente normais de PTH sugere dificuldade na secreção hormonal pelas paratireoides (figura 1). Esse padrão laboratorial sugere deficiência absoluta ou funcional de PTH. As principais causas são distúrbios do magnésio e hipoparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/).

Distúrbios do magnésio

Hipomagnesemia e hipermagnesemia podem causar hipocalcemia. A hipomagnesemia suprime a secreção de PTH e causa resistência periférica ao hormônio, resultando em hipocalcemia com PTH baixo ou inapropriadamente normal (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838313/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1939521/). Além disso, a hipomagnesemia reduz a atividade da 1α-hidroxilase renal, diminuindo a produção de calcitriol e a reabsorção intestinal de cálcio. Apesar de raro, há relatos de PTH elevado na hipocalcemia por hipomagnesemia aguda, possivelmente devido a um mecanismo predominante de resistência ao PTH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21594582/). 

Quando há hipocalcemia associada à hipomagnesemia, o tratamento deve focar inicialmente na reposição de magnésio, pois o distúrbio do cálcio não é completamente corrigido sem essa etapa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38838313/). Veja mais em "Hipomagnesemia".

A hipermagnesemia leva à supressão do PTH porque o magnésio atua como um agonista do receptor sensor de cálcio nas paratireoides, mimetizando o efeito do cálcio elevado. Isso ocorre principalmente em pacientes com comprometimento da função renal, expostos a preparações contendo magnésio ou que recebem reposição desse eletrólito (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6709029/). 

Hipoparatireoidismo

O hipoparatireoidismo é diagnosticado laboratorialmente na presença de hipocalcemia (confirmada) e PTH baixo ou inapropriadamente normal, após exclusão de distúrbios do magnésio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). O hipoparatireoidismo pós-cirúrgico corresponde a aproximadamente 68% dos casos e pode ocorrer após tireoidectomia total, paratireoidectomia ou outras cirurgias cervicais anteriores, seja por lesão, desvascularização ou remoção inadvertida das paratireoides (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511787/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/). 

No hipoparatireoidismo pós-cirúrgico, a hipocalcemia se manifesta nas primeiras 24-48 horas do pós-operatório e pode ser transitória (recuperação em semanas a meses) ou permanente (definida como persistência > 6-12 meses) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36054621/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). Pacientes operados por doença de Graves ou hiperparatireoidismo com valores de PTH pré-operatórios muito elevados (como no hiperparatireoidismo secundário à DRC) apresentam risco adicional de "fome óssea" (hungry bone syndrome), na qual o osso previamente desmineralizado aumenta significativamente a captação de cálcio após a correção do hiperparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29848235/).

Em pacientes com hipoparatireoidismo sem antecedente de cirurgia cervical, deve-se considerar etiologias mais raras ou hipoparatireoidismo idiopático (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29511787/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/): 

  • Causas autoimunes: ocorrem com maior frequência no contexto da síndrome poliglandular autoimune tipo 1. A tríade clássica inclui candidíase mucocutânea crônica, insuficiência adrenal e hipoparatireoidismo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29562162/).
  • Causas genéticas: como a hipocalcemia familiar crônica, que ocorre em pacientes com mutações ativadoras do receptor sensível ao cálcio (calcium-sensing receptor), nas quais a hipocalcemia não é percebida como um gatilho para estimular a produção de PTH. 
  • Destruição glandular: pode ocorrer por infiltração neoplásica, infecciosa, doenças de depósito, entre outras.

Hipocalcemia com PTH elevado

As paratireoides estão funcionantes na hipocalcemia com PTH elevado. Algumas situações em que a produção de PTH não é suficiente para manter a calcemia normal incluem deficiência de vitamina D, doença renal crônica e uso de medicações. Outras causas estão descritas na tabela 2 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

[tabela id=2043 index=3]  

Deficiência de vitamina D

A hipocalcemia por hipovitaminose D ocorre em casos de deficiência grave e prolongada, com níveis de 25-OH-vitamina D inferiores a 4-12 ng/mL, ou quando coexistem outros fatores predisponentes, como doença renal crônica, hipomagnesemia ou síndromes disabsortivas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597633/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28379394/). 

A deficiência grave de vitamina D reduz a produção de calcitriol e compromete a absorção intestinal de cálcio (figura 1). Ocorre elevação compensatória do PTH (hiperparatireoidismo secundário), que aumenta a reabsorção renal de cálcio, estimula a conversão da vitamina D residual em calcitriol e promove o aumento da reabsorção óssea. Nessa fase, o perfil laboratorial típico inclui PTH elevado, fósforo baixo ou normal-baixo (em decorrência do efeito fosfatúrico do PTH) e fosfatase alcalina frequentemente elevada, refletindo o aumento do remodelamento ósseo (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/).

Em indivíduos saudáveis, a absorção intestinal de cálcio permanece relativamente preservada mesmo com níveis levemente reduzidos de vitamina D. Um estudo que avaliou o perfil de cálcio em pacientes com níveis variados de vitamina D demonstrou que a elevação de PTH foi observada predominantemente em pacientes com níveis inferiores a 4 ng/mL (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597633/). Portanto, valores levemente reduzidos de vitamina D em indivíduos saudáveis não devem ser interpretados como causa de hipocalcemia. 

Veja em "Vitamina D: Nova Diretriz para Mensuração e Reposição".

Doença renal crônica (DRC)

O distúrbio mineral e ósseo (DMO) da DRC é uma complicação sistêmica que inclui hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperparatireoidismo secundário e calcificação vascular (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39864017/).

A hipocalcemia resulta de múltiplos mecanismos na DRC (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26303319/): 

  • Redução da conversão renal de 25-OH-vitamina D em calcitriol pela diminuição da 1α-hidroxilase
  • Retenção de fosfato com hiperfosfatemia
  • Elevação do FGF-23 (fator de crescimento de fibroblastos 23, produzido pelos ossos), que suprime ainda mais a produção de calcitriol. 

Esses fatores levam ao hiperparatireoidismo secundário, que inicialmente mantém o cálcio sérico à custa de reabsorção óssea aumentada, podendo evoluir com hipocalcemia, particularmente quando há queda da taxa de filtração glomerular abaixo de 30 mL/min/1,73 m² (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26303319/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39864017/). O perfil laboratorial típico inclui PTH elevado, fósforo elevado, cálcio baixo ou normal-baixo e 25-OH-vitamina D normal ou baixa (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35289573/).

Hipocalcemia associada a drogas

Diversas medicações podem causar hipocalcemia. As mais comuns na prática clínica são as medicações antirreabsortivas utilizadas no tratamento da osteoporose, como os bisfosfonatos e o denosumabe (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36970786/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32259788/). 

A hipocalcemia ocorre em aproximadamente 0,6% dos pacientes com função renal normal que fazem uso de denosumabe, mas em até 24% dos pacientes com TFG < 15 mL/min, e ocorre nas primeiras 2-5 semanas após a injeção (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36970786/). Os bisfosfonatos, como o ácido zoledrônico, apresentam risco menor do que o denosumabe, principalmente em pacientes com DRC e deficiência de vitamina D (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42009245/). Outras drogas potencialmente relacionadas estão descritas na tabela 2. 

Tratamento

O tratamento da hipocalcemia inclui tratamento de sua causa:

  • Medicações potencialmente implicadas na hipocalcemia devem ser suspensas quando possível.
  • Hipomagnesemia, hipovitaminose D e hiperfosfatemia devem ser tratados quando presentes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/). Veja mais em "Hipomagnesemia", "Vitamina D: Nova Diretriz para Mensuração e Reposição" e "Doença Renal Crônica: KDIGO 2024".
  • Pacientes com hipoparatireoidismo devem receber reposição de calcitriol (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).
  • Em pacientes com doenças críticas, o tratamento da doença de base é o principal pilar terapêutico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37395330/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23734769/). 

Não há estudos que avaliem a melhor estratégia para a reposição de cálcio. As recomendações a seguir baseiam-se em práticas clínicas atuais e em consensos de especialistas (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

Reposição intravenosa de cálcio 

A reposição intravenosa é indicada na presença de sintomas graves (crise epiléptica, laringoespasmo, arritmias ou prolongamento do intervalo QT). Ela também deve ser considerada em pacientes oligossintomáticos com hipocalcemia severa (cálcio total ≤ 7,5 mg/dL ou 1,9 mmol/L ou cálcio iônico ≤ 4 mg/dL ou 1 mmol/L).   (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

Pacientes com manifestações graves, antecedentes de arritmias ou uso de digoxina devem ser submetidos à monitorização eletrocardiográfica contínua durante a infusão, devido ao potencial arritmogênico do cálcio (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/). As formulações disponíveis são gluconato de cálcio 10%, preferido por ser menos vesicante, e cloreto de cálcio 10% (tabela 3).

[tabela id=2044 index=5]

O cálcio deve ser administrado em bolus inicial ao longo de 10-20 minutos, o qual pode ser repetido após 10-60 minutos caso os sintomas persistam. Uma infusão de manutenção deve ser iniciada simultaneamente, com vazão inicial usual de 0,5–2 mg/kg/h de cálcio elementar. Ajustes devem ser realizados conforme os valores de cálcio, dosados a cada 1-4 horas, com o objetivo de manter a calcemia no limite inferior da normalidade (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/).

A reposição intravenosa deve ser mantida até a estabilização clínica e laboratorial do paciente e o estabelecimento de terapia específica para a causa subjacente, com transição para reposição oral quando apropriado (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/). Diluições do bolus e infusão contínua com gluconato de cálcio estão descritas na tabela 3.

Reposição oral de cálcio

A reposição oral de cálcio deve ser considerada em pacientes com hipocalcemia aguda leve (cálcio total corrigido > 1,9 mmol/L), até o esclarecimento da etiologia e do tratamento específico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32367335/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25905251/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32022081/). 

Pacientes com hipoparatireoidismo devem receber reposição oral de cálcio, juntamente com calcitriol, com o objetivo de manter os níveis séricos de cálcio próximos ao limite inferior da faixa de normalidade e prevenir sintomas da hipocalcemia (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). O colecalciferol, em doses altas, pode ser considerado como alternativa ou em associação ao calcitriol, caso haja deficiência de vitamina D. Em casos refratários, pode ser necessária terapia com PTH recombinante, administrado por via subcutânea, mas não há formulações aprovadas para uso no Brasil (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). 

A reposição de cálcio e de calcitriol aumenta a absorção intestinal de cálcio e corrige parcialmente a hipocalcemia, mas não restaura o efeito anticalciúrico do PTH no túbulo distal. Por isso, o tratamento está frequentemente associado à hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase e insuficiência renal, ressaltando a necessidade de monitorização cuidadosa dos pacientes (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).

As formulações de sais de cálcio mais comuns são o carbonato de cálcio, disponível pelo SUS, e o citrato de cálcio. As doses habituais são de 500-2000 mg/dia de cálcio elementar (equivalente a 1,25-5 g de carbonato de cálcio), divididas em 2-3 tomadas diárias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/). O carbonato de cálcio deve ser administrado junto às refeições, devido à melhor absorção associada à acidez gástrica, enquanto o citrato de cálcio pode ser ingerido com ou sem alimentos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31042826/).

Edição #167

Infectologia

Amoxicilina vs Amoxicilina com Clavulanato para Tratamento de Sinusite

Criado em: 22 de Junho de 2026 Autor: Revisor: Frederico Amorim Marcelino

Diretrizes sobre o tratamento de sinusite recomendam o uso de amoxicilina associada ou não ao clavulanato como primeira opção para o tratamento de sinusite bacteriana aguda. [1-3] Porém, a associação com um inibidor de beta-lactamase tem sido questionada devido à aparente ausência de benefício, ao aumento do risco de efeitos colaterais e à pressão seletiva sobre patógenos resistentes [2]. Este tópico aborda essa questão e detalha um novo estudo observacional, publicado no JAMA em 2026, que corrobora esta hipótese [4]. 

Recomendações atuais de tratamento de sinusite bacteriana

A diretriz da American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery Foundation (AAO-HNSF) de 2025 sobre rinossinusite sugere que, para pacientes com diagnóstico de rinosinusite aguda (RSA), seja feita observação ativa [2]. A observação ativa consiste em adiar a antibioticoterapia por 3 a 5 dias em pacientes previamente hígidos com RSA bacteriana, iniciando antibiótico caso ocorra piora ou ausência de melhora após esse período. Veja mais em "Rinossinusite Aguda: Diretriz de 2025".

Caso seja optado pelo início de antibioticoterapia, a diretriz sugere a prescrição de amoxicilina ou amoxicilina-clavulanato por 5 a 7 dias. A escolha entre os dois deve ser feita a critério de quem prescreve, porém, na discussão da diretriz, os autores favorecem o uso de amoxicilina isoladamente [2]. Essa decisão é destacada pelo uso racional de escolha antimicrobiana considerando aspectos de custo benefício e perfil de segurança. O consenso brasileiro da Associação Brasileira de Otorrinolaringologia e Cirurgia Cérvico-Facial (ABORL-CCF) de 2024 faz uma sugestão semelhante, mas destaca que a amoxicilina é o tratamento inicial racional. 

Outras diretrizes do Canadá e Reino Unido colocam a amoxicilina sem clavulanato ou outras penicilinas como primeira escolha [5,6]. Já a diretriz da Infectious Disease Society of America (IDSA) de 2012 sugere amoxicilina-clavulanato como escolha inicial de tratamento empírico [1]. 

Em pacientes com alergia à penicilina, podem ser prescritos doxiciclina, levofloxacino e moxifloxacino. Veja mais em "Antibiótico para Sinusite".

Amoxicilina com clavulanato

O clavulanato é um inibidor de beta-lactamase e sua associação com amoxicilina restaura a sensibilidade a bactérias que produzem essa enzima. Alguns exemplos são:

  • Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA)
  • Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de beta-lactamase
  • E. coli, Klebsiella e outras enterobactérias (a depender do tipo de beta-lactamase). 
  • Anaerobios como Fusobacterium sp e Bacteroides sp.

A tabela 1 elenca o espectro de ação completo da amoxicilina-clavulanato.

Tabela 1
Espectro de ação da amoxicilina + clavulanato.
Espectro de ação da amoxicilina + clavulanato.

Outras bactérias são resistentes à amoxicilina por outros mecanismos e a adição de clavulanato não restaura a sensibilidade:

  • Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA)
  • Streptococcus pneumoniae resistente a amoxicilina
  • Enterococcus sp resistente a ampicilina
  • Acinetobacter sp. e Pseudomonas sp.
  • E. coli, Klebsiella sp. e outras enterobactérias produtoras de KPC e outras carbapenemanses. 

A associação de amoxicilina-clavulanato está associada a um maior número de efeitos adversos gastrointestinais. A diarreia é um dos mais comuns, com cerca de 1 em cada 5 pacientes desenvolvendo esta complicação [7]. O seu uso também está associado à hepatotoxicidade de padrão tipicamente colestático [8,9].

Amoxicilina vs amoxicilina-clavulanato

Existe grande variação entre as diretrizes quanto à escolha do antibiótico empírico para a rinossinusite bacteriana aguda. Algumas recomendam amoxicilina-clavulanato como primeira opção, enquanto outras preferem amoxicilina isolada ou reservam o clavulanato para situações específicas, como doença mais grave e falha terapêutica.

Racional para prescrição de amoxicilina-clavulanato

O principal argumento para o uso de amoxicilina-clavulanato como tratamento empírico inicial é a possibilidade de resistência à amoxicilina em alguns dos principais agentes etiológicos da rinossinusite bacteriana aguda (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22438350/).

Os patógenos mais frequentes na sinusite bacteriana aguda são Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis  (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35571/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16513492/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4149238/ , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14837724/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14146702/). Outros agentes, como Staphylococcus aureus, enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa, podem causar sinusite, embora sejam menos comuns.

Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis podem produzir beta-lactamases, tornando-se resistentes à amoxicilina. No Brasil, os dados específicos sobre sinusite são escassos. Dados nacionais de vigilância de meningites e pneumonias sugerem que menos de 10% dos H. influenzae produzem beta-lactamase. 

Contudo, esse dado deve ser interpretado com cautela, pois pode não refletir adequadamente a microbiologia da rinossinusite aguda. Para M. catarrhalis, estudos brasileiros mais antigos encontraram taxas muito elevadas de produção de beta-lactamase, próximas de 98%, e baixa sensibilidade à amoxicilina isolada (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11980591/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11168105/)

A justificativa da diretriz da IDSA para orientar a amoxicilina-clavulanato como tratamento inicial é as taxas de resistência de H. influenzae, estimadas em 27 a 43% (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22438350/). Outro argumento é que, após a vacinação pneumocócica, pode ter ocorrido redução proporcional de infecções por S. pneumoniae e aumento relativo da importância de H. influenzae e M. catarrhalis.

Racional para prescrição de amoxicilina

A evidência clínica direta que compare amoxicilina e amoxicilina-clavulanato é limitada. Estudos randomizados não demonstraram superioridade clínica do clavulanato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3520469/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335733/). Em adultos, a comparação entre os dois é feita por estudos observacionais (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999289/). 

Além da ausência de benefício em estudos, outros possíveis argumentos a favor do uso de amoxicilina isoladamente, são (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/):

  • A maioria dos casos de sinusite apresenta resolução espontânea após duas semanas mesmo sem uso de antibiótico
  • O benefício do antibiótico é incerto nas sinusites agudas
  • A infecção também não está comumente associada a quadros mais graves, como sepse. Assim, mesmo que a cobertura inicial seja inadequada, existe a possibilidade de melhora espontânea ou, em pacientes que mantêm sintomas, há tempo para troca do antibiótico
  • O uso de amoxicilina-clavulanato está associado a um maior número de efeitos adversos e pode potencialmente contribuir para a formação de resistência bacteriana

O estudo

O novo estudo publicado no JAMA buscou avaliar o risco de falha do tratamento e efeitos adversos em pacientes tratados para sinusite bacteriana com amoxicilina comparado a amoxicilina-clavulanato (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41999289/).

Este foi um estudo de coorte retrospectiva com pacientes adultos (18 a 64 anos) com diagnóstico de sinusite aguda entre janeiro de 2018 e dezembro de 2023 divididos em dois grupos conforme o tratamento:

  • Amoxicilina-clavulanato 875/125 mg VO 12h/12h.
  • Amoxicilina 875 mg VO 12h/12h ou 500 mg VO 8h/8h.

A tabela 2 apresenta detalhes da metodologia do estudo.

[tabela id=2040 index=2]

Desfecho primário: falha do tratamento da sinusite, em até 14 dias, que foi definida como:

  • Nova dispensação de um antibiótico diferente daquele prescrito inicialmente (troca do antibiótico sem atendimento, por teleatendimento ou por visita ao consultório), 
  • Ida ao pronto socorro por conta da sinusite aguda
  • Internação por causa da sinusite aguda 
  • Internação por complicações da sinusite

A troca do antibiótico por efeito adverso não foi considerada falha do tratamento. 

Foram incluídos 521.244 pacientes na coorte final, sendo que, após o pareamento por escore de propensão, 117.304 pacientes em cada braço foram analisados. Antes do pareamento, observou-se que os pacientes que receberam amox-clav também receberam mais tratamento com corticoide oral (15,1% X 11,7%) e tinham maiores taxas de exposição à amox-clav previamente (15,3% X 10,5%).

Após o pareamento não houve diferença nas taxas de falha de tratamento (RR 0,96; IC95% 0,92-1,01):

  • Tratados com amoxicilina-clavulanato: falha em 3.541/117.304 (3,0%) 
  • Tratados com amoxicilina: falha em 3.674/117.304  (3,1%)

O motivo mais frequente para falha de tratamento foi a prescrição de um antibiótico diferente, que ocorreu de forma semelhante entre os grupos (2,2% vs 2,0%). 

Na análise de subgrupo observou-se que, nos pacientes com idade entre 18 e 44 anos, houve um risco menor de falha de tratamento naqueles tratados com amox-clav (RR 0,9; IC95% 0,84-0,96). No entanto, a redução do risco absoluto foi pequena, refletindo um NNT de 365. Não houve diferença entre as posologias da amoxicilina.

As taxas de efeitos adversos gerais associados aos antibióticos foram semelhantes entre os dois grupos (RR 1,04; IC95% 0,97-1,12). No grupo amoxicilina-clavulanato houve uma incidência discretamente maior de infecção por Clostridioides difficile e de infecção por leveduras (ex.: candidíase vulvovaginal). 

Há risco de viés de indicação, em que pacientes mais sintomáticos ou mais graves podem ter recebido mais prescrições de amoxicilina-clavulanato. Isso foi minimizado pelo pareamento por escore de propensão, incluindo a análise de diversas variáveis que poderiam ser confundidoras por estarem potencialmente associadas à gravidade da sinusite (tempo prescrito de antibiótico, sintomas presentes, comorbidades, medicações em uso concomitante, nível de complexidade do atendimento etc). Além disso, foi realizada uma análise do padrão de busca no serviço de saúde desses pacientes no último ano (aqueles que buscam atendimento com mais frequência podem tender a ser mais expostos a amoxicilina-clavulanato). Depois, foi realizada uma nova análise com escore de propensão de alta dimensão, em que 200 outras covariáveis foram computadas para encontrar possíveis outros confundidores que poderiam passar despercebidos. Mesmo assim, os resultados continuaram os mesmos.

Perspectivas

Apesar do racional microbiológico, a superioridade da amoxicilina-clavulanato não se traduz em benefício clínico mensurável. Diversos estudos prévios apontam para a mesma conclusão (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37721610/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34179886/, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335733/). Esta coorte estadunidense, com meio milhão de pacientes, agrega mais evidências para a baixa probabilidade de benefício. Uma outra coorte com mais de 89 mil pacientes encontrou taxas semelhantes de retorno ao pronto-socorro por sinusite em pacientes tratados com essas duas opções de antibióticos (4,9% versus 5,1%; OR 0,96; IC95% 0,88-1,04) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34179886/). A presença de bactérias resistentes às penicilinas não parece, portanto, impactar os desfechos clínicos.

Uma parte considerável das sinusites bacterianas agudas tem curso autolimitado mesmo sem uso de antibiótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/). Um ensaio clínico em crianças comparando amoxicilina-clavulanato, amoxicilina pura e placebo encontrou que, no grupo placebo, 79% das crianças melhoraram em 14 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11335733/). Uma revisão da Cochrane encontrou que, em adultos que não usaram antibióticos, 46% melhoraram em uma semana e 64% em 14 dias (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30198548/). Por este motivo, recomenda-se a estratégia de prescrição adiada como forma de poupar o uso de antibiótico (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/, https://aborlccf.org.br/diretrizes-e-consensos/).

Nos pacientes com indicação de uso de antibiótico, a amoxicilina pura é eficaz e é considerada a opção mais barata, segura e com espectro antimicrobiano mais estreito. Apesar disso, a própria diretriz da AAO sugere que alguns pacientes selecionados podem se beneficiar do uso de amoxicilina com clavulanato. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40742114/) A tabela 3 elenca estes pacientes. 

[tabela id=2041 index=3]